介绍
2-氯-6-甲基异烟酸甲酯的化学式为C8H8ClNO2，外观为白色固体。分子结构具有一个吡啶环，在2号位含有氯原子，6号位含有甲基，4号位含有酯基。
图一 2-氯-6-甲基异烟酸甲酯
合成
向6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸（4.72 g，31 mmol）中加入磷酰氯（2 mL）并回流18小时。真空去除过量磷酰氯后，在冰浴上向残余物中加入MeOH（20 mL）。将所得溶液回流24小时，并用NaHCO3中和。所得溶液用H2O和AcOEt萃取，有机层用Na2SO4干燥。蒸发除去溶剂后，得到淡黄色固体2-氯-6-甲基异烟酸甲酯。通过氧化铝柱色谱法（洗脱剂：CH2Cl2）纯化苏丹固体，得到白色固体（3.4g，59%）[1]。
图二 2-氯-6-甲基异烟酸甲酯的合成
将草酰氯（1.9 g，15 mmol）加入到二氯甲烷（30 ml）中的2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸（1.7 g，10 mmol）中，搅拌混合物2小时。通过蒸发去除挥发物，并向残余物中加入甲醇（20ml）。搅拌混合物1小时，蒸发除去挥发物，得到灰白色固体状2-氯-6-甲基异烟酸甲酯（1.85g，100%）[2]。
图三 2-氯-6-甲基异烟酸甲酯的合成2
向搅拌的POCl3溶液（10 mL，107 mmol）中加入2-氯-6-甲基-4-吡啶羧酸（2.37 g，15.5 mmol），将所得溶液加热回流18小时。在减压下除去多余的POCl3，将残余物冷却至-5°C，逐滴加入甲醇（20 mL），将得到的混合物在室温下搅拌24小时。完全蒸馏出MeOH，用固体NaHCO3中和，并在H2O（30 mL）和EtOAc（30 mL）之间分配。水层用EtOAc萃取，干燥（Na2SO4），减压除去溶剂。通过硅胶（CH2Cl2）快速色谱法纯化粗产物，得到白色固体2-氯-6-甲基异烟酸甲酯（2g，10.8mmol，69%收率）[3]。
图四 2-氯-6-甲基异烟酸甲酯的合成3
在氮气下将2-氯-6-甲基-4-吡啶羧酸（0.25 g，1.46 mmol）溶解在10 mL甲醇中，然后通过注射器滴加BF3.MeOH（0.45 mL，3 eq）。将溶液回流三小时，然后在室温下搅拌过夜。将溶液倒入20mL水中，用Et2 O（2*25mL）萃取。收集有机物，用1.0N NaOH、H2O洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩，得到白色固体的2-氯-6-甲基异烟酸甲酯（0.14g）[4]。
图五 2-氯-6-甲基异烟酸甲酯的合成4
参考文献
[1]Inomata, Tomohiko; Hatano, Mayuka; Kawai, Yuya; Matsunaga, Ayaka; Kitagawa, Takuma; Wasada-Tsutsui, Yuko; Ozawa, Tomohiro; Masuda, Hideki[Molecules, 2021, vol. 26, # 22, art. no. 6835]
[2]Current Patent Assignee: ASTRAZENECA UK - US5962458, 1999, A
[3]Dulla, Balakrishna; Wan, Baojie; Franzblau, Scott G.; Kapavarapu, Ravikumar; Reiser, Oliver; Iqbal, Javed; Pal, Manojit[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 14, p. 4629 - 4635]
[4]Current Patent Assignee: DOW AGROSCIENCES - US5968875, 1999, A