介绍
2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯是一种有机酯，化学式为C6H5ClN2O2，外观为白色粉末，可用作药物合成的中间体，常用于药物合成。
图一 2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯
合成
向2,6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯（2.0 g，9.66 mmol，1.0当量）的乙醇（50 mL）溶液中加入5%活性炭载钯（0.10 g，0.048 mmol，0.5当量），并将反应容器充满氢气（2.5 bar）。在室温下搅拌18小时后，反应混合物在硅藻土上过滤，在减压下浓缩，残余物使用MPLC系统检测，通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.19g（11%）2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯[1]。
图二 2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将17g化合物2-氯-4-碘嘧啶、400mL甲醇、20g三乙醇胺、3g[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯钯二氯甲烷络合物放入反应器中，通过CO压力至0.5MPa，80°C 4小时，TLC检测，原料反应基本完成。取出反应溶液，浓缩甲醇，加入200ml乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，加入硅胶混合样品，通过柱，流动相：18%乙酸乙酯，浓缩有机相，得到10.8g白色固体化合物C，收率88.5%，纯度99.2%；将5g KF、80mL DMSO、80mL甲苯、1.5g溴化四丁基铵放入反应器中，在140°C下回流，冷却至80°C，加入5g化合物C，反应15小时，HPLC检测到原料反应完成。冷却至室温，加入100 mL水，加入硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，分离滤液，向水相中加入乙酸乙酯洗涤（100 mL*3），浓缩有机相，加入硅胶混合样品，然后通过柱。流动相：18%乙酸乙酯。浓缩有机相，得到4.4g白色固体化合物2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为97.3%，纯度为99.5%[2]。
图三 2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯的合成2
将0.5克（2.82毫摩尔）2-氯嘧啶-4-羰基氯在10毫升甲醇中的溶液在室温下搅拌45分钟。然后将反应溶液倒入80ml饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。将合并的有机相用60ml饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并在旋转蒸发器上蒸发浓缩。在高真空下干燥后，获得0.50g白色固体产物2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为100%。该产品的熔点为93.6°至96.6°C[3]。
图四 2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯的合成3
参考文献
[1]Current Patent Assignee: HOFFMANN LA ROCHE - US2007/225271, 2007, A1
[2]Current Patent Assignee: ALII NEW BIOLOGICAL MAT CHANGZHOU - CN114656406, 2022, A
[3]Current Patent Assignee: LONZA - US5591853, 1997, A