背景技术
5-氰基吲哚 (5-Nitroindole), CAS号:15861-24-2，分子式C9H6N2,分子量:142.15。性状:类白色结晶,溶于乙醇、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂，几乎不溶于水,熔点(℃):106~108。常用于合成具有抗抑郁作用的维拉唑酮,维拉唑酮抗抑郁作用的机制尚未完全了解,目前认为其通过选择性抑制5-羟色胺(5-HT)再摄取而增加5-羟色胺能的活性有关,维拉唑酮也是5-HT1A受体的部分激动剂,但对5-HT传递的结果和它在维拉唑酮抗抑郁的作用目前仍未知。关于5-氰基吲哚的合成方法文献报道较少,多数以苯肼类化合物为原料,一种是对氰基苯肼和乙醛反应去制备,因为苯肼类化合物对环境的危害较大,并且毒性较大，且该反应收率较低，不适合工业放大化生产[1]。
合成方法
在索氏提取器的圆底烧瓶中加入39.8g 5-溴吲哚(0.2mol),加入400ml N-甲基吡咯烷，加入18.8g氰化亚铜,85℃回流反应过夜,反应结束后,冷却至室温,加入40ml氨水,搅拌,用50ml乙醚萃取两遍,合并正己烷,浓缩部分溶剂,放冰箱析晶2h,抽滤,即得5-氰基吲哚27.9g,产率98.2%[1]。
有机反应
1、5-氰基-3-(4-氯丁酰基)吲哚是合成Vilazodone的一个关键中间体,可由5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯通过Friedel-Crafts酰化反应合成：在N2保护下,将5-氰基吲哚(4.28g,0.03mol)加入到离子液体[bmim]Cl/AICl3(30.5g)中，搅拌均匀后,加入4-氯丁酰氯(6.8mL, 0.06mol),室温下反应20-24h。TLC(展开剂:乙酸乙酯)跟踪反应进程,反应结束后,冰浴冷却反应物至0-5℃,小心地加人冰/水(150mL)淬灭反应，过滤析出的固体,滤饼经水洗、甲基叔丁基醚洗，再硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯)得5-氰基-3-(4-氯丁酰基)吲哚(5.25g,0.021mol),产率:71%[2]。
2、专利CN201880051820.X中间体2关于3-溴-1H-吲哚-5-甲腈的合成：向1H-吲哚-5-甲腈(1g,7.03mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加溴(0.399mL,7.74mmol)。将混合物在20°C下搅拌1h。添加水(15mL)。收集沉淀物,并在高真空中干燥,以提供呈棕色固体的1H-吲哚-5-甲腈(1.3g,71%)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)：δppm 12.03(s,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.60(d,1H),7.52(d,1H)[3]。
参考文献
[1]张家港威胜生物医药有限公司. 一种重要医药化工中间体5-氰基吲哚的简单合成方法:CN201410071148.4[P]. 2014-06-18.
[2]蒋云霞. 离子液体[ bmim] Cl/AlCl3催化5-氰基吲哚酰化反应[J]. 化学研究与应用,2015(5):737-740. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2015.05.036.
[3]诺华股份有限公司. 经取代的5-氰基吲哚化合物及其用途:CN201880051820.X[P]. 2020-04-17.