抗肿瘤药物吉西他滨中间体——2',2'-二氟-2'-脱氧胞嘧啶核苷-3',5'-二苯甲酸酯

简述

2',2'-二氟-2'-脱氧胞嘧啶核苷-3',5'-二苯甲酸酯（2',2'-Difluoro-2'-deoxycytidine-3',5'-dibenzoate）又名吉西他滨T9，分子式与分子量分别为C₂₃H₁₉F₂N₃O₆、471.41。常温常压下，2',2'-二氟-2'-脱氧胞嘧啶核苷-3',5'-二苯甲酸酯表现为近白色固体粉末，可溶于二甲亚砜等有机溶液。

应用

吉西他滨是一种水溶性抗肿瘤药物，关于该类药物的合成制备，可以2',2'-二氟-2'-脱氧胞嘧啶核苷-3',5'-二苯甲酸酯为主要原料实现。例如盐酸吉西他滨的合成，通过2',2'-二氟-2'-脱氧胞嘧啶核苷-3',5'-二苯甲酸酯与胞嘧啶在催化剂三甲硅基三氟甲磺酸酯的作用下糖基化生成2′-脱氧-2′,2′-二氧胞苷-3′,5′-二苯甲酸酯，最后经脱保护，与浓盐酸生成盐酸盐，在混合液v(水)：v(丙酮)=1：12下结晶即可生成盐酸吉西他滨[1]。吉西他滨类药物进入体内后 由脱氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他滨磷酸盐、吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨 三磷酸盐，其中吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨三磷酸盐为活性物质可以抑制DNA的合成， 所以吉西他滨为细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期 细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展，从而发挥细胞毒作用。吉西他滨可以增 加铂类化疗药物与DNA嵌合的稳定性，抑制DNA损伤后的修复，故与铂类联合可以起到 协同和增效作用，吉西他滨与铂类联合是当今治疗非小细胞肺癌（NSCLC)的一线标准方案。  研究表明，美国有80%的胰腺癌患者接受吉西他滨类药物的治疗，在欧洲它已被批准用于进展期乳腺癌的二线治疗。此外，该药物还被试用于膀胱癌、卵巢 癌、淋巴瘤及消化道癌等[2]。

有关研究

以自制的尿素-¹³C，¹⁵N₂为前体，与3-乙氧基丙烯腈反应制备胞嘧啶-¹³C，¹⁵N₂，用BSA保护后，经与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯反应生成同位素标记的2',2'-二氟-2'-脱氧胞嘧啶核苷-3',5'-二苯甲酸酯，分离纯化后经NaOH水解生成吉西他滨-¹³C，¹⁵N₂，再进一步降解脱氨得到吉西他滨-¹³C，¹⁵N₂代谢产物。产品经HPLC，LC-MS和¹HNMR表征确定，化学纯度高于98%，¹³C同位素丰度为99%，¹⁵N同位素丰度为98%。经上述过程合成的同位素标记的吉西他滨可用于药物代谢研究[3]。

参考文献

[1]应荣,黄健,郭红云.盐酸吉西他滨原料合成工艺研究[J].精细化工中间体, 2008, 38(5):3.DOI:CNKI:SUN:HNHG.0.2008-05-012.

[2]梁水英,洪宇燕.吉西他滨-磷脂复合物的制备方法及其应用:CN201510375681.4[P].CN105012966A.

[3]朱称古,杨绍祖,颜盛旺,等.吉西他滨药源性皮疹的临床观察及护理[J].同位素, 2014, 27(2):82-86.DOI:10.7538/tws.2014.27.02.0082.