简述
3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮（3-(4-Nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione）是一种分子式为C13H11N3O5，分子量为289.24的化合物，常作为原料药中间体，常温常压下表现为米黄色至棕色固体粉末。
制备方法
3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮作为一种含硝基异吲哚啉酮结构的杂环化合物，其具有典型的生物活性，在抗肿瘤及抗炎药物研发领域展现潜在应用价值。研究表明，关于3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备方法[1]主要包括如下过程：
(1)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，在Vilsmeier试剂作用下，反应获得式1所示的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。其中，Vilsmeier试剂由二氯亚砜、光气或三光气与DMF反应制得。
(2)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：将上述获得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与溴代试剂和活化剂BPO反应，获得式2所示的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。溴代试剂选自NBS或溴水。
(3)N-CBZ-L-谷氨酸的制备：以L-谷氨酸为原料在碱性催化剂下与CBZ-Cl反应，获得式3所示的N-CBZ-L-谷氨酸。碱性催化剂选自三乙胺、吡啶或氢氧化钠。
(4)CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮的制备：以上述获得的N-CBZ-L-谷氨酸为原料与尿素反应，获得式4所示的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮；
(5)3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备：以上述获得的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮为原料，在HCl饱和的有机溶剂中反应获得式5所示的3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐；
(6)3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备：以上述获得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐为原料，在碱性试剂条件下反应获得式6所示的3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。碱性试剂选自三乙胺、碳酸氢钾或者碳酸氢钠中的一种或两种及以上的混合物。
应用
3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮是合成抗肿瘤药物来那度胺的重要前体。来那度胺的化学名为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮是一种新型的免疫制剂，由美国Celgene公司研发的，是沙利度胺的新一代衍生物，主要用于治疗慢性骨髓瘤和骨髓异常增生。临床研究发现来那度胺对于多发性骨髓瘤的治疗作用比沙利度胺强100倍，其抑制血管生成和免疫调节作用更强，而且几乎没有神经毒性和致畸性，超过一半的病人存活期大大延长。它的药理作用是通过抑制TNF-α、IL1b、IL2而发挥作用的，免疫方面研究表明来那度胺可以刺激初级T细胞的增殖和细胞毒素的释放，调节性T细胞也可以增殖，可以说它的作用是强大且复杂的，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症[2]。目前，国产来那度胺已在中国上市，双鹭药业已经获得了来那度胺的《新药证书》和《药品注册批件来》，且在2018年正式被纳入中国医保，可进一步造福肿瘤患者。
具体地，以3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮为原料，经还原试剂作用将硝基还原为氨基，即可获得目标产物白色产物来那度胺。在此过程中的还原试剂可以选择Pb、C、铁粉或锌粉。
与现有技术相比，本发明的方法具有工艺简单、原料经济、副产物少、纯化简单、产率较高、环境友好等优点，后处理简单，具有较好的实用性和应用价值，具有极大的工业化前景[1]。
参考文献
[1]王琰萍,杨毅,张晓玲,等.一种来那度胺的制备方法:CN201611156573.9[P].CN108218833A.
[2]徐晓凯.抗肿瘤药来那度胺的合成及其关键中间体的绿色合成方法[D].河北医科大学,2017.