拉米夫定中间体5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]1,3-氧硫杂环戊-2-甲酸孟酯的工业化制备方法

背景技术

拉米夫定(Lamivudine)是一类核苷类逆转录酶抑制剂。该药物最早是由葛兰素史克公司研发,由于可以抑制HIV和HBV病毒的复制,因此在临床上被广泛用于治疗艾滋病和乙型病毒性肝炎。该药物于1999年开始在中国境内销售,商品名为贺普丁,5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]1,3-氧硫杂环戊-2-甲酸孟酯是其合成过程中的关键中间体，目前拉米夫定的制备方法仍然存在使用危险试剂、试剂价格昂贵或不易获得、操作繁琐、所得产品纯度低等不足。因此,开发一条操作简单,绿色安全,价格低廉的中间体5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]1,3-氧硫杂环戊-2-甲酸孟酯工业化生产路线具有重要的意义。

合成方法

1、三氮唑中间体V的制备

将化合物IV 40.0g.1,2,4-三氮唑57.8g,碱吡啶50mL和第三溶剂二氯甲烷400ml投入1L三颈瓶中,氮气保护下,保持内温0℃搅拌下向反应液中滴加19.2ml三氯氧磷,1~1.5小时内滴加完毕,滴完后保持内温0℃搅拌2h,再移至室温搅拌过夜,得三氮唑中间体化合物V。反应结束后,向体系加入水400ml,搅拌后静置分层,水层用100ml二氯甲烷提取2次，收集有机层,压浓缩至干,浓缩物直接用于下一步反应。该步骤中，三氮唑为反应试剂,最后会反应接入化合物中,碱为傅酸剂,与三氯氧磷产生的盐酸成盐。

2、5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]1,3-氧硫杂环戊-2-甲酸孟酯化合物VI的制备

将化合物V浓缩物和第四溶剂四氢呋喃200ml投入1L三颈瓶中,向反应瓶中加入质量百分浓度28%的氨水溶液(氨基化反应的反应试剂)200ml,室温搅拌过夜,反应完成后向反应液中加入饱和食盐水200ml,搅拌后静置分层,收集有机层,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,浓缩物加水析品,抽滤,40℃减压烘干得到化合物VI为5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]1,3-氧硫杂环戊-2-甲酸孟酯,白色固体29.5g,两步收率74%,含量99.0%。

参考文献

[1]吉斯凯(苏州)制药有限公司. 一种拉米夫定的工业化制备方法:CN202211662851.3[P]. 2023-06-02.