引言
依鲁替尼是一种有效的小分子药物,用于治疗多种B细胞介导的恶性肿瘤,例如慢性淋巴细胞白血病、套细胞性淋巴瘤以及其他B细胞受体途径失调引起的疾病。该药物的活性成分主要通过靶向并抑制酪氨酸激酶Bruton's酪氨酸激酶(BTK)而发挥作用。化合物1,1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯是合成依鲁替尼的关键中间体。
制备方法
S1：化合物2-(羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈(IV)的合成
在500ml反应瓶中加入4-苯氧基苯甲酸(II)42g,甲苯150ml,加入氯化亚砜(量大需要滴加,并冷却),DMF 2滴,80℃反应2h,回流1h,回收溶剂至干(可用甲苯带几次),酰氯液体加入甲苯200ml和THF 35ml,然后加入丙二腈,冷却到-10℃,滴加DIPEA的甲苯溶液，保持温度在0℃,1h后,室温搅拌过夜,回收溶剂至干,乙酸乙酯萃取三次,每次500ml,1M稀硫酸溶液洗涤三次,每次100ml,食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,回收溶剂至干,得到黑褐色油状物,加入乙酸乙酯100ml,降温析晶,析出白褐色固体,过滤,母液浓缩后继续母液浓缩41g,收率80.4%,纯度:98.2%。
S2：化合物2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈(I)的合成
反应瓶中加入300g的甲苯,搅拌加入37.2g的化合物2-(羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈(IV),加入45g的对甲苯磺酸甲酯,分段升温反应,最后升温至80-100℃反应2.5小时后,TLC中控，220nm波长未见明显化合物IV荧光点停止反应(有过多原料剩余,可补加对甲苯磺酸甲酯,也可以通过乙酸乙酯打浆除去)。
后处理:反应液搅拌降温至室温(20-30℃),抽滤滤去有机相,湿品固体加入300g的水中，加热到65-85℃,打浆1小时,降温至30-40℃,趁热抽滤,60-80℃左右鼓风烘箱干燥,得亮黄色固体粗品1,1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯25g。LC-98.5%,收率:74%。
精制方案:25g的上述干品,加到100g的乙酸乙酯,回流打浆2.5小时,将至20-30℃,抽滤,烘干50-70℃,得化合物1,1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(I)：24.4g。纯度LC-99.6%。
参考文献
[1]南京亿华药业有限公司. 一种依鲁替尼关键中间体的合成方法:CN202311544344.4[P]. 2024-03-01.