糖尿病(diabetes mellitus, DM)是由遗传和环境因素相互作用引起的胰岛素分泌和(或)作用缺陷导致的一组以慢性血葡萄糖升高为特征的代谢异常综合症。最新的调查结果显示我国成人糖尿病的患病率已达9.7%。同时,有研究表明,合并糖尿病的重症患者,易发生压疮,痊愈过程缓慢。在全世界糖尿病及糖尿病压疮正以较为迅猛的速度发展,对人民群众的健康带来严重危害,形势十分严峻。因此加快相关药物的研发至关重要。吡格列酮是日本武田公司开发的胰岛素增敏剂塞唑烷二酮类药物,于1999年首次在美国上市,目前该药已经成为II型糖尿病的主要临床用药之一。吡格列酮的合成研究、工艺优化研究已经取得了较多进展。研究人员在其合成工艺研究以及后续的氧化降解实验中均发现了吡格列酮杂质A (EP)即5-羟基吡格列酮，该杂质是一个很典型的氧化降解杂质，也是美国药典和欧洲药典均明确规定的药物杂质。
作为吡格列酮原料药及其制剂氧化降解研究的必备药典杂质,吡格列酮杂质A (EP)的合成方法未见文献报道,相应的理化性质、氢谱和碳谱等数据均未见公开,因此开展它的合成研究工作很有必要。
合成方法
室温下,吡格列酮盐酸盐(5.00g,1.0 eq.)和亚磷酸三甲酯(1.74g,1.1eq.)溶于四氢呋喃(20.0mL)中,氮气保护下降温至-70℃,滴加六甲基二硅胺基钾(KHMDS)(24.2 mL,3.3 eq.),滴完维持在-70℃下反应1h,向溶液中通氧气3h。反应结束后向体系中滴加1.0N盐酸(70. 0mL,5.0eq.)淬灭反应,将体系升温至10~15℃,用乙酸乙酯萃取并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相,有机相再用无水硫酸钠干燥、过滤,滤液浓缩。粗产品采用石油醚/乙酸乙酯(4:1到1:1)柱层析纯化后得到5-[[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-苯基]甲基]-5-羟基四氢噻唑-2，4-二酮即吡格列酮杂质A (EP)为白色固体4.19g,收率82%。
参考文献
[1]吴国芳,邓建梅,廖永志. 吡格列酮药典杂质5-羟基吡格列酮的一锅法合成[J]. 化学研究与应用,2021,33(6):1192-1196. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2021.06.030.