背景技术
组氨瑞林，分子式是：C66H86N18O12，分子量：1323.5；是人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的九肽类似物，用于治疗中枢性性早熟症，同时对晚期前列腺癌有一定抑制作用。
现有技术对于组氨瑞林的合成主要是固相法，如申请号CN201210334868.6一种组氨瑞林的合成方法，该法需要在树脂上进行接肽操作，产品收率低，纯度低，不适合大规模生产。亦有固相和液相结合合成类似化合物的方法，如CN202011087409.3一种多肽固液片 段合成亮丙瑞林的方法，以哌嗪作为脱帽试剂用CTC树脂合成片段，结合液相法合成亮丙瑞林，但还是存在产品收率低、纯度不高的缺陷。
制备方法
S1、用多肽固相法合成化合物1：Boc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑OH；
以CTC树脂为固相载体；Boc‑Pyr‑OH、Fmoc‑His(Boc)‑OH、Fmoc‑Trp(Boc)‑OH、Fmoc‑Ser(tBu)‑OH、Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH为氨基酸单体；缩合剂为HBTU、HATU、TATU、TBTU、PyBOP、BOP、DIC、DCC其中的一种；脱帽试剂为5wt％哌嗪/DMF溶液； 从C到N末端依次合成：Boc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑CTC树脂；
S2、用多肽液相法合成化合物2：D‑His(Bzl)‑Leu‑OMe；
S3、用多肽液相法合成化合物3：H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt；
S4、在液相中合成化合物4：Boc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑His(Bzl)‑Leu‑OMe；
S5、在液相中合成化合物5：Boc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑His(Bzl)‑Leu‑OH；
S6、液相法合成化合物6：Boc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑His(Bzl)‑Leu‑Arg(pbf)‑ Pro‑NHEt；
S7、合成组氨瑞林粗品：Pyr‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑D‑His‑Leu‑Arg‑Pro‑NHEt。取烧瓶，称化合物6投入，加入20ml切肽试剂(TFA:TIS:H2O＝95:2.5:2.5)切割，得到含有组氨瑞林粗品的TFA溶液；浓缩TFA溶液至少量，加入乙醚；离心，真空干燥得组氨瑞林三氟乙酸盐粗品。
参考文献
[1]湖南三太药业有限公司. 一种固液合成组氨瑞林的方法:CN202111662600.0[P]. 2022-04-12.