简述
组氨瑞林(Histrelin)是一种合成的促性腺激素释放激素激动剂，属于多肽类药物，用于治疗中枢性性早熟症，同时对晚期前列腺癌有一定抑制作用[1]，FDA已批准其组氨瑞林预填充式微型水凝胶长效植入剂作为晚期前列腺癌的姑息治疗用药。同时，Valera制药公司利用Hydron植入技术，使该药能持续释药12个月。在就诊时，可通过外科手术方式将其植入患者的上臂皮下[2]。
作用机理
组氨瑞林用于治疗中枢性性早熟症的机理在于它能够通过与垂体前叶的GnRH受体结合，模拟天然GnRH的作用，从而调节下丘脑-垂体-性腺轴的功能，抑制垂体前叶促性腺激素的释放。在少数特发性中枢性早熟患者中进行的临床试验数据表明，皮下注射8至10μg/kg/天的相关药物可以在3个月内使垂体前叶对促性腺激素分泌脱敏，消除青春期促性腺激素对GnRH刺激的反应，降低循环性腺性类固醇水平。当治疗中枢性早熟时，第二性成熟的速度会减慢，在某些情况下，在开始治疗之前会出现成熟逆转[3]。
合成方法
医药合成技术领域提供了一种固液合成组氨瑞林的方法，包括以下步骤：
S1，用固相法合成化合物1：Boc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑OH；
S2，用液相法合成化合物2：D‑His(Bzl)‑Leu‑OMe；
S3，用液相法合成化合物3：H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt；
S4，在液相中以化合物1和化合物2为反应单元合成化合物4：Boc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑His(Bzl)‑Leu‑OMe；
S5，在液相化合物4皂化合成化合物5：Boc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑His(Bzl)‑Leu‑OH；
S6，液相法以化合物3和化合物5为反应单元合成化合物6：oc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑His(Bzl)‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt；
S7，化合物6去侧链保护基团即可得到组氨瑞林粗品：Pyr‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑D‑His‑Leu‑Arg‑Pro‑NHEt。
通过上述方法合成的组氨瑞林粗品纯度可达85%以上[1]。
参考文献
[1]唐勇擘,孙鹏程,潘静,等.一种固液合成组氨瑞林的方法:CN202111662600.0[P].
[2]佚名.FDA批准组氨瑞林植入剂[J].世界临床药物, 2004, 25(12):1.
[3] Barradell L B , Mctavish D .Histrelin[J].Drugs, 1993, 45(4):570-588.DOI:10.2165/00003495-199345040-00008.