背景技术
氘可来昔替尼(Deucravacitinib,BMS-986165)是由百时美施贵宝制药首创研发的一种新型高效选择性口服生物可利用选择性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂药物,用于治疗自身免疫性疾病如中重度斑块型银屑病效果优良,于2021年年底分别向美国FDA和欧洲EMA提交了新药申请，一旦获批上市,预计年销售额峰值有希望超过40亿美元,极具市场前景，氘可来昔替尼结构式为6-(环丙基甲酰氨基) -4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基) -N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺,其中,尔可来昔替尼关键中间体为2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺。
原研专利WO2014074661报道了氘可来昔替尼关键中间体的合成方法,利用2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料,先经过酯化、氨解反应得到2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺，然后与DMF・DMA甲酰化再一锅法与水合肼环合得到3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑,接着完成N-烷基化反应,最后硝基还原得到目标产物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺,该反应步骤较长,起始原料价格昂贵,酯化反应和N-烷基化反应都需要使用剧毒的昂贵的碘甲烷,再加上还要使用钯催化氢化,物料成本较高。因此，本文将介绍一种路线短,原辅料催化剂等价格便宜,路线成本较低,用于放大生产竞争力较强的该中间体的合成方法。
合成方法
S1：三口烧瓶中加入3-溴-2-甲氧基苯腈化合物1(21.20g,100mmol)和N-甲基甲酰肼(8.89g,120mmol),加入N,N-二甲基甲酰胺(170mL),搅拌均匀后冷却至0~5℃,加入碳酸铯(75.31g,240mmol),加完后自然升温至室温并保温25~30℃反应8~10小时。反应结束加入水(254mL),搅拌后分液,水相再用甲基叔丁醚(106mL)萃取3次，合并有机相水洗1次(106mL),浓缩后得油状物产品2(25.47g,95.0%)。
S2：反应瓶中加入化合物式2(26.81g,100mmol)和四氢呋喃(134mL),吹氮气后加入四三苯基膦钯(580mg,0.5mmol),加入三苯基膦(262mg,1mmol),加入碳酸钾(27.64g,200mmol),加入六甲基二硅胺烷(80.70g,500mmol)，氮气保护加热至55~60℃搅拌反应6~8小时。反应结束缓慢冷却至室温,过滤滤去少量滤渣,加入水(134mL),水相用乙酸乙酯(134mL)萃取2次,合并有机相水(134mL)洗1次,浓缩后用异丙醇和石油醚混合溶剂打浆,过滤,干燥得产品4为2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(19.03g,93.2%)。
参考文献
[1]杭州科巢生物科技有限公司. 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法:CN202210654268.1[P]. 2022-09-02.