介绍
N-alpha-苄氧羰基-L-2,3-二氨基丙酸的化学式为C13H17N2O4,外观为白色至类白色结晶性粉末,具有旋光性(L-构型),对湿、热敏感。微溶于水,易溶于二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等极性有机溶剂,略溶于甲醇、乙醇。它可以作为非天然氨基酸单体,用于构建含β-氨基的多肽类似物,如抗菌肽、蛋白酶抑制剂等。
图一 N-alpha-苄氧羰基-L-2,3-二氨基丙酸
制备方法
第一步:将N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺溶解于EtOAc/MeCN/H₂O混合溶剂中,冰浴冷却至 0°C。缓慢加入PhI(OAc)₂固体,保持体系在0°C搅拌1小时,随后升温至室温继续反应3.5小时。通过TLC监测反应进程(展开剂:二氯甲烷/甲醇= 5:1,茚三酮显色),直至原料点消失。PhI(OAc)₂作为氧化剂,引发霍夫曼降解,酰胺基经异氰酸酯中间体转化为伯氨基,同时碳链缩短一个碳原子,生成Cbz-L-3-氨基-2-氨基丙酸(中间体1)。将粗产物中间体1溶解于无水MeOH中,缓慢滴加SOCl₂,滴毕后加热回流2小时。反应结束后,减压旋蒸除去过量MeOH和SOCl₂,得到甲酯化产物(中间体2),为白色固体。粗产物用二氯甲烷溶解,依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤,无水NaSO4干燥,旋蒸后得到纯品中间体2(收率约 90%)。
第二步:将中间体2溶解于DCM中,加入Et₃N,冰浴冷却至0°C。缓慢加入oNsCl的DCM溶液,保持0°C反应1小时,随后室温搅拌过夜,得到中间体3。oNsCl作为氨基保护剂,与3-氨基反应生成邻硝基苯磺酰胺(oNs-NH-),而2-氨基因位阻和共轭效应暂不反应,实现选择性保护[1]。将中间体3与K₂CO₃混合于DMF中,加入MeI,室温搅拌3小时。
第三步:将上一步的产物溶解于甲醇/THF/水混合溶剂中,冰浴加入LiOH·H₂O,搅拌过夜至甲酯完全水解。反应液用1M盐酸酸化至pH=2,用乙酸乙酯萃取,合并水相。向水相中加入巯基乙醇和DBU,室温搅拌3小时,脱除oNs保护基(oNs 基团转化为巯基苯醚离去)。反应液用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,无水NaSO4干燥,得到目标产物N-alpha-苄氧羰基-L-2,3-二氨基丙酸,白色固体,收率约 60%[1]。
图二 N-alpha-苄氧羰基-L-2,3-二氨基丙酸的制备
参考文献
[1]Timur B ,Sebastian G ,Andi M , et al.Total Synthesis and Biological Evaluation of Paenilamicins from the Honey Bee Pathogen Paenibacillus larvae.[J].Journal of the American Chemical Society,2021,144(1):