研究背景
富马酸沃诺拉赞(vonoprazan fumarate，TAK-438,1)，化学名称为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是由日本武田制药研发的新一类胃酸分泌抑制剂，于2014年12月在日本成功上市。富马酸沃诺拉赞是一种钾离子竞争性酸阻滞剂，通过抑制K+与H+-K-ATP酶(质子泵)的结合，提前终止胃酸的分泌，且抑制胃酸分泌的作用强劲、持久，临床上对糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌感染等具有很好的疗效[1-2]。富马酸沃诺拉赞杂质在该药物的合成研究中，可作为杂质标准品用于HPLC、LC-MS等分析方法中作为定性定量参照确保主药纯度符合药典要求。此外，作为特定杂质，通过监控其产生可揭示合成路线缺陷（如副反应或条件失控），指导工艺改进。
分析检测
为了使富马酸沃诺拉赞的药物合成工艺更加完善，研究人员通过实验建立了包括富马酸沃诺拉赞杂质在内的原料药有关物质的HPLC测定方法。
具体地，采用Symmetry C(18)色谱柱(4.6 mm×250 mm，5μm)，对降解杂质和工艺杂质进行定量分析，以0.02 mol·L(-1)磷酸氢二钾(加入磷酸调pH至5.0)-乙腈为流动相，梯度洗脱,流速1.0 mL·min(-1)，检测波长为235 nm，柱温30℃。用UPLC-MS鉴定其中1个未知杂质；采用ACQUITY UPLC BEH C(18)色谱柱(50 mm×2.1 mm，1.7μm)，以乙腈为流动相A，0.1%乙酸+2 mmol·L(-1)醋酸铵溶液为流动相B，梯度洗脱，ESI离子源，正离子扫描方式，检测离子m/z为361.9。实验结果表明：主峰与各杂质峰间能达到基线分离，沃诺拉赞及各杂质质量浓度在0.2~2.0μg·m L(-1)范围内与峰面积呈良好的线性关系(r=0.999)，最低检测限为0.1μg·m L(-1)。且3批样品有关物质测定结果显示，已知杂质和未知杂质含量均低于0.1%；其中1个未知杂质为1-[5-(2-氟苯基)-1-(N-氧化物吡啶-3-基-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。故可得出结论，该法可作为富马酸沃诺拉赞质量控制的方法，用于分析检测富马酸沃诺拉赞杂质[3]。
参考文献
[1]杨欣怡.富马酸沃诺拉赞片的制备工艺与质量控制的初步研究[D].安徽中医药大学.DOI:CNKI:CDMD:2.1016.118635.
[2]王春燕,程磊,王新平,等.富马酸沃诺拉赞合成路线图解[J].中国药物化学杂志, 2019, 29(3):4.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2019-03-014.
[3]余倩盈,姚凯,刘育,等.HPLC法测定富马酸沃诺拉赞原料药中的有关物质[J].药物分析杂志, 2018, 38(4):6.DOI:CNKI:SUN:YWFX.0.2018-04-024.