背景技术
有机硼化合物的交叉偶联反应(Suzuki反应)在有机合成和组合化学等领域应用十分广泛。而吡唑基团存在于大量天然和合成的小分子配体中,这些小分子配体可与多种具有药理重要性的酶和受体相互作用,具有多种生物活性。而且,硼酸类化合物因其独特的结构特征,具备良好的生物活性和药理作用,被广泛应用于合成潜在的酶抑制剂、癌症的硼中子俘获治疗法。另外,1-烷基吡唑硼酸是合成很多具有生物活性化合物的重要中间体，它作为Suzuki反应的底物,与频那醇缩合成酯后稳定性好,可长期储存便于用做有机合成的重要试剂和进一步的药物相关活性研究。因此,吡唑硼酸频哪醇酯类化合物具有可观的发展前景,1-甲基吡唑-3-硼酸频哪醇酯是该类化合物的一种。
现有技术中关于1-甲基吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法,由于反应产物不纯、纯化困难、成本较高等原因使得该化合物难以放大化生产。
制备方法[1]
1、3-碘-1-甲基-1H-吡唑的制备
化合物N-甲基-3-氨基吡唑(2000g,20.6mol,1.0eq)溶于6000ml浓盐酸和2000ml水的混合溶液中,置于冰盐浴中冷却至0-5℃,然后滴加3.5L的亚硝酸钠饱和水溶液(NaNO2,2842.8g,41.2mol,2.0eq),机械搅拌反应20min后,在0℃下将此反应溶液滴加至8000ml的碘化钾(8549.0g,51.5mol,2.5eq)水溶液中,滴加完毕后,将反应液自然升至室温反应4h,TLC检测反应完全后,加乙酸乙酯萃取2次,有机相用饱和食盐水干燥后浓缩,粗产品经过快速柱纯化得到化合物3-碘-1-甲基-1H-吡唑(3473.8g,16.7mol),产率81.0%。
2、1-甲基吡唑-3-硼酸频哪醇酯的制备
将化合物3-碘-1-甲基-1H-吡唑(2000g,9.6mol,1.0eq)溶于8L干燥的四氢呋喃中,然后向该溶液中加入异丙醇频那醇硼酸酯(2146.1g,11.5mol,1.2eq),将溶液冷却至-65~-50℃,在氩气保护下,滴入正丁基锂(6.25L,12.5mol,1.3eq),滴加完毕后在此低温下机械搅拌反应2h,向反应液中加入盐酸水溶液(1mol/L)淬灭反应,反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水干燥后浓缩有机相,得到化合物1-甲基吡唑-3-硼酸频哪醇酯(1080.9g,0.24mol),产率54.0%,纯度97%+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.38(d,J=2.1Hz,1H)，6.66(d,J=2.2Hz,1H)，3.98(s,3H)，1.35(s,12H)。
参考文献
[1]上海毕路得医药科技有限公司. 一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法:CN201610066893.9[P]. 2016-06-15.