2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶的新合成方法及其用途实例

2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶是一种白色晶体或结晶性粉末的卤代吡啶衍生物。它具有较低的溶解度，在常规有机溶剂中可溶。2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶可用作有机合成中的重要中间体。它可作为配体或试剂用于有机合成反应，并可以用于制备其他化合物，如杂环化合物和其他生物活性物质。

合成方法^[1]

步骤1：2,6-双(苄氧基)吡啶的制备

在0C下,向氢化钠(60%矿物油混合物,54.0g,1.35mol)的N,N-二甲基甲酰胺(600mL)溶液中加入苄醇(109.6g,1.01mol)。搅拌30分钟后,随后加入2,6-二氯吡啶(50.0g,0.338mol)。将该反应混合物加热至80℃并搅拌反应过夜,冷却至室温后,将反应混合物用冰水(1000mL)淬灭。过滤固体并干燥,得到目标产物2,6-双(苄氧基)吡啶。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.68(t,J=8.4Hz,1H),7.48-7.36(m, 10H),6.45(d,J=8.4Hz,2H),5.38(s,4H)。

步骤2：2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶的制备

向2,6-双(苄氧基)吡啶(75.9g,0.26mol)在乙腈(600mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(41.7g,0.23mol)。将该反应混合物在80℃下搅拌反应2小时。反应完成后,将反应混合物减压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯(500mL)稀释,并用水和饱和食盐水洗涤。收集有机层并经无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。浓缩物经硅胶柱纯化,得到目标产物2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶。¹HNMR (DMSO-d₆,400MHz) ：δ7.88(d,J=8.4Hz,IH)，7.45-7.37(m,10H)，6.44(d,J=8.4Hz,1H)，5.42(s,2H)，5.33(s,2H)。

应用实例^[2]

专利CN202410696695.5实施例B步骤1，,向2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(2.00kg,5.40mol,1.00当量)于二噁烷(12.0L)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(760g,5.94mol,862ml,1.10当量)和TEA(1.09kg,10.8mol,1.50L,2.00当量),脱气并用N2吹扫,接着将Pd(PPh3)2Cl2(189g，270mmol,0.05当量)添加至混合物中。将混合物在90℃下搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩。合并4个反应。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)纯化。得到2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷-2-基)吡啶(5.80kg,13.9mol,64.3%产率)。[M+H]⁺=418.3。

参考文献

[1]上海领泰生物医药科技有限公司. IRAK4降解剂及其制备方法和应用:CN202211017575.5[P]. 2023-02-24.

[2]百济神州(北京)生物科技有限公司. 用于降解EGFR激酶的化合物的中间物和方法:CN202410696695.5[P]. 2024-12-03.