2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的制备方法

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸是制备胃动力药物N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐(Acotiamidehydrochloride,Z-338)的重要中间体，其合成具有重要经济价值。

制备方法

方法一：氩气流下，使2.0g的2,4,5-三甲氧基苯甲酸(1a)和1.45g的NaBr悬浮于10g乙酸乙酯，于25℃滴加4.0g的BF3・E2O后，于40℃加热搅拌3小时。将反应液冰冷后，于10℃滴加10mL水，然后滴加7.5g的25%(w/w)氢氧化钠水溶液，再加水10mL,搅拌后滤去不溶无机物。在提取的水层中滴加3.94g的35%盐酸，搅拌10分钟。滤取析出的结晶，水洗。于60℃进行减压干燥，以91%的收率获得1.7g的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸(2a)[1]。

方法二：N2气流下,使2,4,5-三甲氧基苯甲酸2.0g,哌嗪5.45g悬浮于10ml N,N-二甲基乙酰胺中,于150℃加热搅拌2小时,停止反应。70°C水泵旋蒸至恒重,再以油泵旋蒸至恒重。调节PH,常温搅拌过夜,抽滤,减压干燥得产品2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸1.81g，收率95.3%。M⁺199,M+Na⁺221[2]。

方法三：氩气保护下,250ml三口瓶中将氯化铝(12.57g,94mmol)悬浮于甲苯(40ml)中，搅拌下缓慢滴加DMF(40ml)，控制内温不超过40℃，约40min滴毕，期间反应液依次经过浅黄色浊液、绿色浊液、墨绿色浊液和淡黄色糊状浊液的转变。滴毕后一次性加入(220.0g，94mmol)，随后升温至85℃,反应2.5h，TLC[展开剂:二氯甲烷:甲醇(5:1)]显示反应完全。将反应液冷至室温，搅拌下滴加 35%盐酸(11.8g，113.0mmol)，滴毕继续搅拌15min后加入水(34ml)，析出大量白色固体，再升温至75℃搅拌1h，自然冷却至室温后抽滤，滤饼用去离子水(40mlx3)洗涤,60℃真空干燥12h,得类白色固体2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸(17.8g，95.6%)(文献:96%)，mp.206~207℃。ESI-MS(m/z):199[M]⁺; ¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.71(s,3H)，3.81(s,3H)，6.56(s,1H)，7.17(s,1H)[3]。

参考文献

[1] 泽里新药工业株式会社. 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体:CN200580028537.8[P]. 2007-07-25.

[2] 上海医药工业研究院,中国医药工业研究总院. 制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法:CN201210144826.6[P]. 2013-11-13.

[3] 白晓光,杨志衡,李子强,等. 盐酸阿考替胺三水合物的合成[J]. 中国医药工业杂志,2015,46(3):230-232.