3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物又称3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，英文名：tert-butyl 3,3-difluoro-4-oxopiperidine-1-carboxylate，CAS号：1215071-17-2。它在室温下可溶于有机溶剂如乙醇和二甲基甲酰胺，但难溶于水。3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物具有一定的刺激性和毒性，在使用过程中应避免直接接触和吸入。这种化合物常用于有机合成中作为起始物或中间体。
合成方法
在氮气下,将二碳酸二叔丁酯(1.19g,5.44mmol)加入到1-苄基-3,3-二氟哌啶-4-酮(995mg,4.42mmol)的EtOH(60mL)溶液中。加入氢氧化钯(钯20%在碳上,148mg,1.05mmol)并将该体系抽真空并用氢气冲洗数次。将混合物在RT下在氢气下搅拌20小时。除去残余的氢气,并将混合物经Celite过滤,并用EtOH洗涤。纯化,得到3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物(810mg,3.44mmol,78%收率),为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,8):3.66-3.52(m,2H) ,3.39-3.33(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.38(s,9H)[1]。
合成应用
1、专利CN202410858892.2实施例4步骤1:3,3-二氟-4-(((全氟丁基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H) -羧酸叔丁酯,340-1，将DBU(19.4g,127.43mmol)加入到3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物(10g,42.51mmol)的THF(100mL)溶液中,在-20℃下搅拌10分钟。然后将1,1,2,2,3,3,4,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(38.55g,127.60mmol)的THF(40mL) 加入到混合物中,并在-20℃下再搅拌1小时。用EA和水稀释混合物,用EA萃取两次,有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,减压浓缩。粗品经柱层析纯化，得到340-1(14g,63.66%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.75(s,1H),4.23-4.21(m,2H),4.04-3.98(m,2H),1.40(s,9H)[2]。
2、专利CN202410609341.2实施例2中间体M3的合成中，步骤1关于化合物2的合成，在50ml三口烧瓶中将3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物(02.0g,8.5mmol,1.0eq),TEA(2.58g,25.5mmol,3.0eq),溶解在20ml的DMF中并且降温至0℃,混合液中加入(Tf)2O(3.6g,12.76mmol,1.5eq)。反应液自然升温至室温搅拌过夜。TLC(高锰酸钾显色)监测反应至完全。反应液旋干,粗品产物经柱层析(100%PE)得粗品化合物2黄色固体(841mg,45.6%yield)。LC-MS[M+1]:368；1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ6.84(s,1H),4.24(q,J=4.4Hz,3H),4.05(t,J=11.3Hz,3H),1.43(s,12H)[3]。
参考文献
[1]洛克索肿瘤学股份有限公司. 可用作激酶抑制剂的化合物:CN201680073031.7[P]. 2018-08-31.
[2]江苏豪森药业集团有限公司,翰森生物有限责任公司,上海翰森生物医药科技有限公司. 稠和多环化合物及其制备方法和药学上的用途:CN202410858892.2[P]. 2024-12-31.
[3]浙江同源康医药股份有限公司. 用于EGFR蛋白降解的化合物及其用途:CN202410609341.2[P]. 2024-11-22.