2-溴-5-甲氧基苯甲酸的一种合成工艺

背景技术

2-溴-5-甲氧基苯甲酸是合成尿石素A的关键中间体,尿石素A是一种可复原线粒体及逆转肌肉衰老的强效肠道代谢产物,口服尿石素A可通过刺激一个叫做线粒体自噬的过程来改善线粒体功能。尿石素A也是具有较好抗肿瘤活性蒽醌类药物的原料。

相关技术中,专利CN106831397A以间甲氧基苯甲酸为原料,冰乙酸作溶剂，与溴素反应生成2-溴-5-甲氧基苯甲酸,进行溴化时,由于受羧基位阻和电子效应的共同影响,溴化难度较大,需长时间反应，而且溴代的定向选择性差,在发生C-2位取代的同时还伴随有C-3位取代的发生,同分异构体多,副产多,纯度低,需多次精制,收率只有72%;文献RSCAdv,2017.7.17254-17263提供的合成方法中,收率为73%;文献ChemMedChem,2011.6.2273-2286提供的合成方法中,收率82%,收率都不高。

因此,实有必要提供一种新的2-溴-5-甲氧基苯甲酸以解决上述问题。

制备与生产^[1]

洁净反应釜用氮气置换三次后,往反应釜里加入三氟乙酸(35.00g),开启搅拌,按序投入3-甲氧基苯甲酸(3.50g)、溴化钾(2.01g)和溴酸钾(1.36g),控制釜内温度为25~35℃,搅拌反应12h后取样液相中控(原料<0.5%),如不合格,继续保温反应,每隔两小时取样分析一次,直到合格;将反应液升温至50~70℃,使得体系全溶,保温3~5h。冷却至5~15℃条件下结晶5~10h,过滤,洗涤,过滤至干,得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜,加入三氟乙酸(21.00g),搅拌加热至50~70℃,完全溶解后保温1~2h,缓慢冷却至5~15℃析晶5-10h,过滤至干;滤饼在-0.10~-0.08MPa,60~70℃真空下干燥24h,干燥失重在0.5%以内,合格后停止干燥,否则继续干燥,每小时取样检测,直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品(白色至类白色固体,4.52g,产率85%,HPLC纯度>99.0%)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ13.41(s,1H)，7.58(d,J=8.8Hz,1H)，7.26(d,J=3.2Hz,1H)，7.021(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)，3.78(s,3H)；¹³CNMR(DMSO-d6,100MHz)：δ167.2,158.4,134.6,134.6,118.5,115.6,110.1,55.7。HRMS-ESI(m/z)：C8H6BrO3。calcd：[M-H]^-230.9485；found 230.9482。

参考文献

[1]浙江司太立制药股份有限公司. 一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工艺:CN202211644731.0[P]. 2023-04-18.