伊卢多啉（图1），又名艾沙度林（Eluxadoline），是一种新型的μ-和κ-阿片受体激动剂及δ-阿片受体拮抗剂，由美国Furiex Pharmaceuticals公司（后被Allergan收购）研发，并于2015年获得FDA批准，用于治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）。该药物通过调节肠道神经系统的阿片受体活性，既能减缓肠道蠕动，又能减少疼痛感知，成为IBS-D治疗的重要选择。
图1. 伊卢多啉片剂及结构式
伊卢多啉分子式为C32H35N5O5，系统名称（IUPAC）名字: 5-[[[(2S)-2-氨基-3-[4-(氨甲酰基)-2,6-二甲苯基]-1 丙酰][(1S)-1-(4-苯-1H-间二氮茂-2-基)乙基]氨基]甲基]-2-甲氧基苯甲酸，分子量：569.65，CAS号：864821-90-9，性状为白色固体。
合成方法
关于伊卢多啉的合成有较多专利报道，例如WO 2005/090315、WO 2009/009480、WO 2017/015606、WO 2017/153471、WO 2017/191650等。在这里简单介绍2019年WO2019058271专利[1]所报道的方法，其通过六步法高效合成了目标产物。
第一步：向含有1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺(95克)和5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(100克)的甲醇(250毫升)搅拌溶液中加入催化量的乙酸(1毫升)。将反应混合物冷却至5°C-10°C后，加入硼氢化钠(9.74克)。反应混合物在室温下继续搅拌2-3小时，随后加入二氯甲烷(500毫升)和水(500毫升)。分液后，二氯甲烷层用水(500毫升)洗涤。含有(S)-2-甲氧基-5-(((1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的二氯甲烷层(约600毫升)保留用于第二步反应。
第二步：向溶解于甲醇（200 毫升）中的一水合柠檬酸（98.79 克）中，加入由步骤一获得的 (S)-2-甲氧基-5-(((1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸酯的二氯甲烷溶液（约600 毫升），搅拌反应12-14小时。过滤收集固体，真空干燥后得到245克目标化合物。
第三步：向0-5°C下搅拌的2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸（138.48克）与1-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉（152.56克）的二甲基甲酰胺（250毫升）混合液中，在1小时内缓慢加入(S)-2-甲氧基-5-(((1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸酯的二氯甲烷溶液【该溶液制备方法：将步骤2获得的(S)-2-甲氧基-5-(((1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸酯柠檬酸盐（245克）与二氯甲烷（100毫升）和水（100毫升）混合，室温下加入8%氢氧化钠水溶液（750毫升），搅拌分液后浓缩至约4倍体积】。反应混合物在0-5°C搅拌4小时，随后升温至15-18°C继续搅拌20小时。加入二氯甲烷（500毫升）和水（500毫升），搅拌静置后分液。有机层用5%氢氧化钠水溶液（500毫升）洗涤，冷却至0-5°C后缓慢加入稀盐酸（1000毫升），搅拌3小时后过滤，真空干燥得到256.89克目标化合物。
第四步：向5-({[2-叔丁氧羰基甲基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯（20克）的四氢呋喃（80毫升）搅拌溶液中加入浓盐酸溶液（30毫升）。将反应混合物加热至40°C-45°C。反应完成后，将混合物浓缩，所得残留物用水稀释。用3N氢氧化钠溶液调节pH至9-10；所得粘稠物溶于甲醇。最终溶液经真空浓缩后得到18.1克目标化合物。
第五步：向冰浴冷却的5-((2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)丙酰胺基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯（15克）甲醇溶液中，加入氢氧化锂水溶液（3.23克溶于30毫升水）。将反应混合物加热至40-45°C维持反应。反应完成后，将混合物浓缩并用水稀释。用2N柠檬酸溶液调节pH至6-7，所得残留物溶于甲醇。将该溶液缓慢加入丙酮中，持续搅拌过夜。过滤析出的固体，用丙酮洗涤并干燥，最终获得3.5克目标化合物。
第六步：向冰浴冷却的5-({[2-叔丁氧羰基甲基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯（85克）的甲醇（225毫升）与2-甲基四氢呋喃（425毫升）混合溶液中，加入氢氧化锂水溶液（20.89克溶于150毫升水）。将反应混合物于室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物部分浓缩并用水（500毫升）稀释。冷却至10-15°C后，用20%柠檬酸水溶液调节pH至5-6，继续搅拌60分钟。过滤析出的固体，水洗后真空干燥，最终获得140克目标化合物。
药物市场与使用情况
伊卢多啉以商品名Viberzi上市，主要市场为美国、加拿大和欧洲。其定价较高（约$300-$500/月），但由于其独特的作用机制，仍被纳入部分医保体系。2015年上市后，由于胰腺炎风险（与Oddi括约肌痉挛相关），FDA曾发布黑框警告，限制其在无胆囊患者中的使用。2020年后，随着临床数据积累，医生逐渐掌握适用人群，销量稳步增长，年销售额约$1.5亿（2023年数据）。
Furiex公司原为小型生物技术企业，因伊卢多啉的潜力被Allergan以$1.1亿收购，成为“小而美”药物研发的典型案例。
伊卢多啉代表了靶向肠道阿片受体的创新疗法，尽管存在安全限制，但其对IBS-D的疗效仍不可替代。未来，通过结构优化（如提高受体选择性）和剂型改进（如缓释制剂），可能进一步扩大其临床应用。
参考文献
[1] Mawale, Vishal Sukhadeo; Mahakal, Kumodini Kashinath; Karnalkar, Dabeer Rauf; Mahajan, Pravin Raghunath; Ray, Purna Chandra; Singh, Girij Pal. Process for the preparation of eluxadoline. WO2019058271.