4,6-二氯-5-嘧啶甲醛（4,6-Dichloro-5-pyrimidinecarbaldehyde），CAS：5305-40-8，为黄色固体，熔点69-70℃，分子式为C5H2Cl2N2O，分子量为176.99。
图1. 4,6-二氯-5-嘧啶甲醛产品
合成方法
在0℃下将DMF（3.2 mL）与POCl₃（10 mL）混合搅拌1小时，加入4,6-二羟基嘧啶（2.5 g，22.3 mmol）后于室温继续搅拌0.5小时。将非均相混合物加热回流3小时，减压蒸除挥发性组分。残余物倒入冰水中，用乙醚萃取6次。有机相用NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩，得到黄色固体3.7 g（收率95%）。¹H NMR（CDCl₃）δ 10.46（s，1H），8.90（s，1H）。
应用
4,6-二氯-5-嘧啶甲醛是重要的有机合成原料，被广泛用于各种生物活性分子的制备。Wu, Yanjun等人[1]以其为原料合成了系列化合物并进行了PI3K激酶抑制活性测试，实验显示效果良好。有望用于治疗哺乳动物（特别是人类）的PI3K相关疾病，例如：免疫与炎症性疾病（影响白细胞功能的PI3K介导疾病）；增殖性疾病（如白血病、实体瘤等）。Erickson, Shawn David等人[2]以其为原料，开发了有望用于治疗代谢性疾病和紊乱（如II型糖尿病等）的生物活性分子。Christian Andrew等人[3]合成了系列氨基嘧啶类化合物并揭示了它们其作为蛋白酪氨酸激酶调节剂（特别是FLT3、c-kit和/或TrkB抑制剂）的用途，可降低或抑制细胞或个体中FLT3、c-kit和/或TrkB激酶活性，用于预防或治疗个体中细胞增殖性疾病和/或FLT3、c-kit和/或TrkB相关疾病。
c-Met/HGF与VEGFR-2/VEGF的协同作用会促进肿瘤血管生成及多种人类癌症的进展。因此，同时抑制HGF/c-Met和VEGF/VEGFR信号通路，可能为治疗多种肿瘤患者提供一种新颖有效的治疗策略。为实现这一目标，Qian, Hai等人[4]设计并合成了一系列以4-氨基嘧啶-5-甲醛肟为骨架的衍生物，作为c-Met和VEGFR-2的双重抑制剂。体外细胞增殖实验表明，大多数目标化合物对c-Met和VEGFR-2均具有纳摩尔级别的抑制活性（IC50值）。随后，研究人员通过分子对接技术，将相应化合物分别与c-Met和VEGFR-2蛋白进行对接，并阐释了这类类似物的构效关系（SAR）。所有实验结果均表明，其中一个化合物作为一种具有开发潜力的c-Met/VEGFR-2双重抑制剂，展现出良好的应用前景。
参考文献：
[1] Xi, Ning; Wang, Liang; Wu, Zuping; Feng, Xuejin; Wu, Yanjun. Preparation of substituted aminopyrimidine compounds as phosphatidylinositol 3-kinase kinase family inhibitors. WO2015042077.
[2] Erickson, Shawn David; Gillespie, Paul; Guertin, Kevin Richard; Karnachi, Prabha Saba; Kim, Kyungjin; Ma, Chun; Mccomas, Warren William; Pietranico-Cole, Sherrie Lynn; Qi, Lida; Tilley, Jefferson Wright; et al. Preparation of pyrazolopyrimidines as GPR119 receptor agonists. US20090286812.
[3] Gaul, Michael David; Xu, Guozhang; Baumann, Christian Andrew. Aminopyrimidines as kinase modulators and their preparation, pharmaceutical compositions, and use in the treatment of cancers and proliferative diseases. WO2006135719.
[4] Qiang H, Gu W, Huang D, Shi W, Qiu Q, Dai Y, Huang W, Qian H. Design, synthesis and biological evaluation of 4-aminopyrimidine-5-cabaldehyde oximes as dual inhibitors of c-Met and VEGFR-2. Bioorganic & medicinal chemistry. 2016, 24(16):3353-8.