基本背景
哒嗪-3-基甲醇，英文名为Pyridazin-3-ylmethanol，是一种常见的哒嗪类化合物，广泛用于医药化工中间体。一般采用糠醇为原料来进行合成制备哒嗪-3-基甲醇。
哒嗪-3-基甲醇合成
Ahmad Hammoud, Jean-Boris Nshimyumuremyi, Jérémie Bourotte等在其论文中使用了以糠醇为原料，采用如下两部法来合成哒嗪-3-基甲醇：一，在干燥的圆底烧瓶中，氩气保护下，加入新蒸馏的糠醇（15.00g, 153mmol, 1.0eq）,氩气下将干燥乙醚（15mL），干燥甲醇（23mL），碳酸氢钠（32.70g, 535mmol, 3.5eq）加入烧瓶中。反应体系于冰浴中温度保持0 ℃搅拌。将液溴（8.67mL, 168mmol, 1.1eq）用无水甲醇（7mL）稀释后缓慢加入至体系中，在溴添加结束20分钟以后，移去冰浴，并在室温下搅拌反应40分钟。加入氢氧化钠（24.46g, 612mmoL, 4.0eq），在室温下搅拌反应48小时。过滤反应混合物；加入水和二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取四次。将有机层合并并用水萃取一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。得到澄清溶液（15.86g，产率为61%），并将其直接用于下一步反应，无需进一步纯化。该产品含有两种非对映异构体的混合物，比例为1/1。二，将2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃-2-基-甲醇（9.15g, 57.1mmol/L, 1.0eq）与硫酸（0.1M, 40mL）一起煮沸1分钟。然后该溶液迅速用冰浴冷却。加入水合肼（4.45mL,184mmol, 3.2eq）；放热反应迅速发生，将反应混合物煮沸20分钟。反应体系用40g的碳酸钾饱和后，用600mL的97/3的乙醚/甲醇混合物萃取哒嗪-3-基甲醇。将有机层用碳酸钾干燥，过滤收集有机相，减压蒸发溶剂得到黑色溶液（907mg, 收率为64%），产物经进一步纯化即可得到纯品哒嗪-3-基甲醇[1]。
Athan Fox, Georgina Dimopoulos-Italiano, Richard D. Bowen, Johan K. Terlouw在其论文中采用了如下方法来合成哒嗪-3-基甲醇，将浓硫酸（3.9g, 40mmol）缓慢加入到蒸馏水（80mL）中制成溶液并对该溶液进行降温处理，然后缓慢加入至500mL装有回流冷凝器的2,5-二甲氧基-2,5-二氢糠醛乙酸酯（20.2 g, 100 mmol, 由糠醇通过乙酰化反应，然后在甲醇中用溴氧化获得）圆底烧瓶中，回流1分钟后，将所得棕色溶液在冰水中快速冷却，加入水合肼（10mL, 200mmol），将混合物回流20分钟。[注意：在加入水合肼之前必须将混合物彻底冷却，否则反应可能很剧烈，会变得无法控制。]反应体系降至室温后，用碳酸钾（80g）饱和黑色残留物， 用乙酸乙酯（100mL*10）进行萃取。将合并的提取物用碳酸钾（140 g）干燥，过滤并减压蒸馏，得到琥珀色残留物，再次进行减压蒸馏，得到黄色油状的哒嗪-3-基甲醇（6.3 g, 57%; bp 120 ℃@0.03mmHg; bp 150 ℃@1mmHg），产物在空气冷凝器中也容易固化，用甲苯/乙酸乙酯进行重结晶得到几乎无色的晶体哒嗪-3-基甲醇（熔点63-65 ℃）[2]。
参考文献
[1]Ahmad Hammoud, Jean-Boris Nshimyumuremyi, Jérémie Bourotte, Fabio Lucaccioni, Koen Robeyns, Marinela M. D?rtu, Yann Garcia, Michael L. Singleton. Cooperative Interactions in the Second Coordination Sphere of Pyridazine/Pyridine Containing Polyazaheterocyclic Iron(II) Complexes Favor Protonation[J]. Eur. J. Inorg. Chem. 2018., (27): 3253–3263.
[2]Athan Fox, Georgina Dimopoulos-Italiano, Richard D. Bowen, Johan K. Terlouw. Reactions of ionised pyridazine, aminopyrazine and aminopyridine and their isomeric α-distonic ions[J]. International Journal of Mass Spectrometry, 2004, 236, 1–9.