α-对甲苯磺酰基(4-氟-苄基)异腈(4-Fluorophenyl-tolylsulfonomethylformamide, CAS: 165806-95-1)为灰白色固体，是重要的有机合成原料，其分子式为C15H12FNO2S，分子量为289.32。
图1. α-对甲苯磺酰基(4-氟-苄基)异腈结构式
详细合成方法
化学家对该化合物的合成进行了较多的研究，多篇文献及专利报道了其合成方法，下面基于一篇专利[1]介绍其详细的合成方法。
1、对甲苯亚磺酸的制备
将对甲苯亚磺酸钠（30 g）悬浮于水（100 mL）中，加入甲基叔丁基醚（50 mL），随后缓慢滴加浓盐酸（15 mL）。搅拌5分钟后，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后浓缩至近干。加入正己烷析出沉淀，过滤收集得对甲苯亚磺酸（22 g）。
2、4-氟苯基-对甲苯磺酰甲基甲酰胺的合成
将对甲苯亚磺酸（22 g，140.6 mmol）、对氟苯甲醛（22 mL，206 mmol）、甲酰胺（20 mL，503 mmol）和樟脑磺酸（4 g，17.3 mmol）混合，60℃搅拌反应18小时。反应结束后，将所得固体破碎，用甲醇（35 mL）/正己烷（82 mL）混合液搅拌洗涤后过滤。固体重新悬浮于甲醇/正己烷（1:3，200 mL）中，强力搅拌打散块状物，过滤获得目标化合物（27 g，收率62%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)。
3、4-氟苯基-对甲苯磺酰甲基异腈的合成
将4-氟苯基-对甲苯磺酰甲基甲酰胺（2.01 g，6.25 mmol）溶于乙二醇二甲醚（DME，32 mL）中并冷却至-10℃，随后加入三氯氧磷（1.52 mL，16.3 mmol），并在保持内温低于-5℃的条件下缓慢滴加三乙胺（4.6 mL，32.6 mmol）的DME溶液（3 mL）。反应混合物在1小时内逐渐升温至室温后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥并浓缩，残留物用石油醚研磨后过滤，得到标题化合物1.7 g（收率90%）。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.63（d，2H），7.33（m，4H），7.10（t，2H），5.60（s，1H），2.50（s，3H）。
在有机合成中的应用
α-对甲苯磺酰基(4-氟-苄基)异腈是重要的有机合成原料，较为广泛的用于噁唑、咪唑、吡咯等杂环化合物的合成。
在碱（例如碳酸钾）的作用下，其可与醛羰基发生形式上[3+2]环化反应[2]，生成噁唑杂环。该反应被用于非典型激酶抑制剂的合成：激酶作为重要的药物靶点，其抑制剂开发主要集中于靶向ATP结合位点的典型抑制剂。然而，耐药性和选择性限制促使研究者探索靶向变构位点或特殊作用机制的非典型抑制剂。
在碱（例如碳酸钾）的作用下，其可与亚胺发生形式上[3+2]环化反应[3]，生成咪唑杂环。该反应被用于制备基于片段生长的TNIK抑制剂，其有望用于结直肠癌的治疗。
在强碱（例如丁基锂）的作用下，其可与烯烃双键发生形式上[3+2]环化反应，生成吡咯杂环。Qu Chuanhua等人[4]研究开发了一种创新的串联反应策略，通过对醌甲基化物(p-QMs)与对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)的[3+2]环加成/重排反应，实现了结构新颖的吡咯并卓酮骨架的高效构建。部分化合物在多种人类癌细胞系中显示出卓越的抗癌活性，先导化合物对MDA-MB-231细胞的IC50达0.15 μM，作用机制为通过诱导细胞周期阻滞（G2/M期）和凋亡发挥作用。Gilleran, John A等人[5]基于该类反应开发吡咯类PfPKG抑制剂，建立吡咯类化合物的构效关系（SAR），通过关键药效团修饰全面探索化学多样性并优化核心骨架；（采用重组PfPKG和人源PKG体外活性评价确定化合物对寄生虫酶的选择性；利用伯氏疟原虫子孢子和恶性疟原虫无性血液期检测多阶段抗寄生虫活性；通过表达含"门控残基"突变PfPKG的转基因寄生虫评估细胞特异性。此外，还解析了PfPKG-抑制剂复合物晶体结构，结合分子模拟与计算工具阐明SAR规律，为后续先导化合物优化建立了理性设计策略。
参考文献
[1] dams, Jerry Leroy; Gallagher, Timothy Francis; Sisko, Joseph; Osifo, Irennegbe Kelly; Boehm, Jeffrey Charles. Imidazole compounds useful as cytokine inhibitors. US6218537 B1.
[2] McClure KF, Abramov YA, Laird ER, Barberia JT, Cai W, Carty TJ, Cortina SR, Danley DE, Dipesa AJ, Donahue KM, Dombroski MA. Theoretical and experimental design of atypical kinase inhibitors: application to p38 MAP kinase. Journal of medicinal chemistry. 2005, 48(18):5728-37.
[3] Teng Y, Wu R, Bo W, Tang M, Wang T, Cui X, Li Y, Zhang C, Ma Z, Fu Z, Xu Q. Fragment growth-based discovery of novel TNIK inhibitors for the treatment of colorectal cancer. European Journal of Medicinal Chemistry. 2024，268:116240.
[4] Qu CH, Song GT, Huang JH, Huang R, Chen Y, Liu T, Tang DY, Xu ZG, Chen ZZ. Tandem isonitrile insertion/azacyclopropylidene-annulated cyclohexenone–tropone rearrangement of p-QMs and TosMIC: de novo synthesis of pyrrolotropones with anti-cancer activity. Organic Chemistry Frontiers. 2021，8(23):6515-21.
[5] Gilleran JA, Ashraf K, Delvillar M, Eck T, Fondekar R, Miller EB, Hutchinson A, Dong A, Seitova A, De Souza ML, Augeri D. Structure–activity relationship of a pyrrole based series of PfPKG inhibitors as anti-Malarials. Journal of medicinal chemistry. 2024, 67(5):3467-503.