简介
4,6-二氯烟酸乙酯是重要的吡啶类有机合成中间体，常温下多为白色固体，易溶于醇类、酯类等有机溶剂。该化合物用于医药领域合成制备，可与手性胺类化合物发生取代反应合成各类烟酸类药用衍生物。
4,6-二氯烟酸乙酯的性状
合成
方法一：将4,6-二羟基烟酸乙酯（0.03 mol）和POCl3（30 mL）的混合物在110°C下加热回流2小时。冷却混合物。将混合物倒入冰水中。用K2CO3（100g）中和所得混合物。用DCM提取有机层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物。过滤合并的有机提取物。减压浓缩合并的有机提取物。通过硅胶色谱法（DCM）纯化粗产物得到标题化合物4,6-二氯烟酸乙酯[1]。
方法二：将原甲酸三甲酯（5.95 mL，54.4 mmol）加入1,3-丙酮二甲酸二乙酯（8.98 mL，49.5 mmol）的乙酸酐（9.34 mL，99.0 mmol）溶液中。在氮气（g）下将反应混合物加热至120°C 2小时。将混合物冷却至室温。真空除去多余的溶剂。将所得残渣冷却至0°C。用氨水（33%，4mL）、水（15mL）处理混合物。在室温下搅拌混合物18小时。过滤得到的重棕褐色沉淀物。用水（20mL）洗涤并风干，得到标题化合物4,6-二氯烟酸乙酯4,6-二氯烟酸乙酯[2]。
用途
4,6-二氯烟酸乙酯可用于制备4-((1S,2R)-2-甲基环己胺基)-6-氯烟酸乙酯类药用中间体。例如：将（1S，2R）-2-甲基环己胺盐酸盐（510 mg）和DIPEA（0.59 mL，3.41 mmol）加入4,6-二氯烟酸乙酯（500 mg）的正丁醇（5 mL）溶液中。将混合物在120°C下搅拌3小时。向混合物中加入（1S，2R）-2-甲基环己胺盐酸盐（102mg）。将混合物在120°C下再搅拌1小时。将混合物冷却至室温。用乙酸乙酯提取混合物。用H2O清洗混合物。分离有机层。用MgSO4干燥有机层。在减压下浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法（正己烷：EtOAc=90:10至80:20）纯化残留物[3]。
参考文献
[1] Montoir, David; et al. Differential Functionalization of 1,6-Naphthyridin-2(1H)-ones through Sequential One-Pot Suzuki-Miyaura Cross-Couplings. European Journal of Organic Chemistry (2014), 2014(7), 1487-1495.
[2] Yule, Ian A.; et al. Pyridine-3-carboxamide-6-yl-ureas as novel inhibitors of bacterial DNA gyrase: Structure based design, synthesis, SAR and antimicrobial activity. European Journal of Medicinal Chemistry (2014), 86, 31-38.
[3] Nakajima, Yutaka; et al. Design, synthesis, and evaluation of 4,6-diaminonicotinamide derivatives as novel and potent immunomodulators targeting JAK3. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2016), 24(19), 4711-4722.