背景[1]
奥达特罗(Olodaterol)是一种新型选择性速效β2-肾上腺能受体激动剂，化学名为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，是德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)研发的一种长效β2受体激动剂，于2014年7月获得美国FDA批准上市，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
本品可与β2受体结合，提升细胞内cAMP水平，进而引起蛋白激酶A的活化和其他相关靶点的磷酸化，最终达到舒张气管的作用,奥达特罗对β2-肾上腺能受体(简称β2-受体)的选择性高，起效迅速，半衰期长、超过12h，可维持24h的支气管扩张作用。
奥达特罗
应用[3]
奥达特罗具有接近全效的β2-受体激动作用（半效应浓度为0.1nM，与异丙肾上腺素的亲和力内部活性达88%）。奥达特罗有对不同的β-肾上腺能受体的效应也不同的特点，对β2-受体有完全的激动剂效应，而对β1-肾上腺能受体则为部分性的激动剂。福莫特罗和沙美特罗对所有的β-肾上腺能受体都分别表现出完全激动剂（福莫特罗）和部分激动剂（沙美特罗）的效应。
奥达特罗的这种特性可以解释其有强效的支气管扩张作用、但心血管副作用却很少的现象。奥达特罗具有高度的受体选择性，结合力测定结果显示其对β2-受体的亲和力分别是对β1-和β3-肾上腺能受体亲和力的219和1622倍。一项体外人类支气管刺激实验表明，奥达特罗可阻断不同支气管刺激物（如组胺、乙酰甲胆碱）的收缩作用，且该效应呈剂量相关性并与全效β2-受体激动剂福莫特罗相似。体外实验显示，长期使用福莫特罗可导致β2-受体减敏，而长期使用奥达特罗没有发现有相似现象。
奥达特罗和福莫特罗的体内效应已在豚鼠和狗中进行了比较。对这两种动物模型均给予24h的乙酰甲胆碱刺激，奥达特罗均显示有24h的长效支气管扩张作用，而同等剂量的福莫特罗的作用时间小于24h。在作用起效时间上，奥达特罗和福莫特罗均表现出同样的速效作用。
每日使用1次的奥达特罗比短效支气管扩张剂和每日使用2次的LABA有更多的优势：①方便患者使用，提高患者的依从性；②持续改善（24h）患者的气流受限症状。有研究证明，奥达特罗可以通过控制转移生长因子介导的中性粒细胞性炎症反应而产生在COPD中的抗炎作用。人肺表达β2-受体可抑制纤维化进程，故LABA可用于支气管哮喘和COPD的长期治疗以抑制纤维化，但奥达特罗有无此作用尚未有明确的报道。奥达特罗吸入剂的制剂规格（以奥达特罗计）为2.5μg/喷，推荐使用剂量为每日1次2喷。
注意事项
在实验室检查指标中，常见的指标异常主要是血清肌酸磷酸激酶（creatinephosphokinase,CPK）水平升高和低钾血症。与安慰剂相比，使用奥达特罗5和10μg治疗可使CPK水平显著升高、甚至超过正常范围，福莫特罗组中也观察到有此现象。然而，CPK水平升高的患者并未表现出不良反应增加。
在健康志愿者中，奥达特罗10～20μg治疗可降低血钾水平，但呈一过性。自分别通过吸入给药和十二指肠内给药的试验得到的数据显示，在给定的支气管扩张活性条件下，与福莫特罗相比，奥达特罗对心血管（通过心率评价）和代谢（通过血浆钾、葡萄糖和乳汁评价）的安全性更高。
制备[2]
奥达特罗的合成方法:2,5-二羟基苯乙酮(2)与苄溴反应得1-[2-羟基-5-(苄氧基)-苯基]乙酮(3)，经硝化反应后在二氧化铂作用下被还原为1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮(5)，再经酰氯化反应、分子内缩合和溴代反应得6-苄氧基-8-(2-溴乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]-噁嗪-3(4H)-酮(7)，7经不对称还原和分子内环合得(R)-6-苄氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(8)，8与1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺(9)缩合得6-苄氧基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(10)，再脱苄基保护得1，总收率16.2％(以2计)。
该法所用二氧化铂价格较贵，且溴代反应收率较低(74％)。②化合物2经苄基化、硝化、硝基还原、酰氯化、分子内缩合、氧化、酯化、缩合及去苄基保护得奥达特罗。该法所得目标产物为奥达特罗的外消旋体，非单一构型目标产物。
主要参考资料
[1] 沈继敏, 郝济敏, & 时国朝. (2013). 长效支气管扩张剂盐酸奥达特罗. 上海医药(15), 19-21.
[2] 祝淳君, 罗红兵, 杜伟宏, & 曹胜华. (2017). 奥达特罗的合成工艺优化. 中国医药工业杂志, 48(11), 1582-1586.
[3] 王术兰, 唐克慧, 张春然, 王宇驰, 祝淳君, & 王瑛瑛. (2018). 梯度洗脱hplc测定奥达特罗的有关物质. 中国新药杂志(4).