兰地洛尔是选择性B1受体阻断药,具有超广谱作用,在具体运用中以盐酸盐的形式存在。其主要拮抗存在于心脏的B1受体,抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加。该药是由日本Ono(小野)制药工业株式会社最早开发,于2002年9月在日本首次上市,用于手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗。2006年10月在日本增加了新的适应症,用于手术后的循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房细动、心房粗动、窦性心动过速)的紧急治疗。4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯 (兰地洛尔)作为兰地洛尔的片段之一，常常作为合成兰地洛尔的关键中间体。
4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯 (兰地洛尔)又称4S-HPDB，为白色结晶固体。在常规有机溶剂中溶解性较好，如乙醇、乙醚和二氯甲烷。本文中将介绍制备兰地洛尔的路线中关于中间体4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯 (兰地洛尔)的制备。
制备方法
将10g化合物A溶于60mL异丙醇中,控温20°C以下,加入6.8g叔丁醇钾。加热回流反应1小时,降温至室温,抽滤,滤饼真空干燥得到产品12.2g钾盐中间体,收率99%。将10g钾盐形式的化合物B、2g四丁基溴化铵和7.4g化合物C加入到60mL二氧六环中,加热回流反应5小时,减压蒸馏除去大部分溶剂,加50mL工艺水,用50mL,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩干得到粗品27.5g,收率200%。通过柱层析(200-300目硅胶100克，流动相:庚烷;庚烷:二氯甲烷=1:1:二氯甲烷:二氯甲烷:乙酸乙酯=5:1)纯化得到13.5g化合物D即4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯 (兰地洛尔),收率98%[1]。
参考文献
[1]国药国际医药科技(北京)有限公司. 一种制备盐酸兰地洛尔的方法:CN202310781794.9[P]. 2024-12-31.