[(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基]肼-(2S,3S)-2,3-二(苯酰氧基)丁二酸的制备工艺

[(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基]肼-(2S,3S)-2,3-二(苯酰氧基)丁二酸（CAS: 183871-36-5）为白色固体，分子式为C30H34N2O9，分子量为566.61。

[(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基]肼-(2S,3S)-2,3-二(苯酰氧基)丁二酸是合成泊沙康唑药物的关键中间体，由于其重要性，关于其合成工艺研究已有众多报道，但很多都存在成本高、易制爆试剂受管制、收率低等问题。下面简要介绍泊沙康唑药物及[(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基]肼-(2S,3S)-2,3-二(苯酰氧基)丁二酸的一种较为有优势的合成方法。

泊沙康唑

泊沙康唑（Posaconazole）作为第二代三唑类抗真菌药物的代表化合物，由德国先灵葆雅（Schering-Plough）公司开发，并于2005年10月获得欧盟EMA和美国FDA的上市许可，商品名Noxafil。该药物具有广谱抗真菌活性，尤其对曲霉属及多种侵袭性真菌感染表现出强效抑制作用，同时对多烯类及其他三唑类耐药菌株仍保持显著抗菌效能。基于其卓越的临床疗效，泊沙康唑已在全球70余个国家获批用于系统性真菌感染的治疗[1]。

[(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基]肼-(2S,3S)-2,3-二(苯酰氧基)丁二酸合成工艺

图1. [(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基]肼-(2S,3S)-2,3-二(苯酰氧基)丁二酸合成路线

徐敏等人[2]设计了图1合成工艺，该工艺原料易得、反应条件温和、操作简便，有较好的工业化实施基础。具体步骤如下所示。

中间体B的制备：将NaBH₄（10g）悬浮于250 mL 无水四氢呋喃（THF）中，冰浴冷却至0–10 ℃。随后，分批缓慢加入ZnBr₂，加毕，维持体系在−5–5 ℃下搅1 h。另将中间体A（45g, 0.23 mol）溶于100 mL THF（注：中间体A的合成可参照US5625064，以(S)-乳酸甲酯 为起始原料制备），所得溶液通过恒压滴液漏斗缓慢加入上述反应体系，保持内温−5–5 ℃。滴加完毕后，继续低温搅拌反应，并通过TLC（薄层色谱）监测反应进程至原料完全消耗。反应完成后，依次缓慢加入70 mL 丙酮和90 mL 去离子水，随后滴加50 mL 2 M HCl 水溶液酸化体系。减压蒸馏移除THF，残余物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次水洗、饱和NaCl溶液洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，旋蒸浓缩得到中间体B粗品（41g, 黄色油状物），收率90%。该粗品无需进一步纯化，可直接用于后续反应。

中间体C的制备：将中间体B粗品（41 g）溶解于200 mL二氯甲烷中，并加入4-二甲氨基吡啶（DMAP, 40 g），搅拌至体系完全澄清。随后，将反应液冰浴冷却至0–5 ℃，缓慢滴加甲磺酰氯（MsCl, 35 g, 0.30 mol），滴加完毕后，继续在0–5 ℃下搅拌反应，并通过TLC监测反应进程，直至原料完全转化。反应完成后，向体系中加入200 mL去离子水，收集有机相。水相进一步以DCM（2 × 100 mL）萃取，合并有机层。有机相依次用10% NaOH溶液、稀盐酸及饱和NaCl溶液洗涤，减压浓缩得到中间体C粗品（47 g, 黄色油状物），收率82%。该产物无需额外纯化，可直接用于后续合成步骤。

中间体D的制备：将中间体C粗品（47 g）溶于100 mL无水乙醇中，搅拌溶解。随后，搅拌下缓慢滴加水合肼（50 mL，85%）。滴加完毕后，将反应体系逐步升温至75℃，并在该温度下持续搅拌过夜反应。反应进程通过薄层色谱监测。反应完成后，减压蒸馏移除乙醇溶剂。残余物中加入60 mL去离子水稀释，并用乙酸乙酯（20 mL×2）进行萃取。合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后得到中间体D的粗品溶液。向上述有机相中加入柠檬酸（36 g，0.19 mol），搅拌1小时诱导结晶。过滤收集所得柠檬酸盐晶体，然后用碳酸钾中和酸，乙酸乙酯萃取得到游离碱精制品22g。

将上述游离碱精制品溶于100mL甲基叔丁基醚，将溶有38g L一二苯甲酰基酒石酸（L-DBTA)的甲基叔丁基醚溶液(300mL叔丁基甲基醚)加入上述反应液中，缓慢析出固体，搅拌析晶2h，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，重结晶得到化合物D（[(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基]肼-(2S,3S)-2,3-二(苯酰氧基)丁二酸）45g。

参考文献

[1] 程青芳，李善金，戚路姚，华宸林，李响，王伊文，徐东强. 泊沙康唑关键中间体的合成工艺研究. 江苏海洋大学学报(自然科学版). 2022, 31:51-56.

[2] 陆一菱，马晴，徐敏. 抗真菌药物泊沙康唑关键中间体的工艺开发. 中国抗生素杂志. 2019, 44:552-557.