前言
ABT-199(Venetoclax)是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。ABT199 中间体化学名为3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺，是合成ABT-199的关键中间体，本文将介绍ABT199 中间体的一种生产工艺，该工艺方法原料价廉易得，工艺简单且能避开剧毒原料的合成工艺路线，生产工艺绿色环保，适合工业化生产。
生产工艺[1]
(1)取邻氟硝基苯14.1kg、氯磺酸28.2kg,加入100L反应瓶中,开启搅拌。开启加热，至80-90℃。保温反应,至反应结束。将反应液缓慢滴加至100kg冰水中,维持温度10℃以下。淬灭完毕,保温搅拌1h。减压过滤,滤饼真空烘箱干燥,得淡黄色固体20.3kg,收率84.6%，HPLC纯度98%以上。
(2)取4-氟-3-硝基苯磺酰氯4.8kg、四氢呋喃13kg,加入50L反应瓶中,开启搅拌。以干冰将反应液降温至-20℃。取25%氨水2kg,缓慢滴加至反应液中,维持内温-15℃以下。滴毕，保温反应2h,至反应结束。将反应液加入至20kg冰水中,甲叔醚萃取三次,每次6kg。合并有机相,饱和盐水洗两次,每次20kg。有机相于40-50℃减压浓缩,至小体积。加入正已烷2.4kg,20-30℃搅拌1h。过滤,滤饼鼓风烘箱干燥,得淡黄色固体3.76kg,收率85.5%,HPLC纯度98%以上。
(3)取4-氟-3-硝基苯磺酰胺2.2kg、二氯甲烷22kg、4-氨甲基四氢吡喃1.2kg、碳酸钾2.07kg,加入50L反应瓶中,开启搅拌。室温20-30℃反应4h,至反应结束。反应液过滤,滤饼以4kg二氯甲烷淋洗一次,收集滤液。滤液于40-50℃减压浓缩,至小体积黏糊状。加入正已烷4.4kg、乙酸乙酯880g,20-30℃搅拌1h。过滤,滤饼鼓风烘箱干燥,得ABT199 中间体为淡黄色固体2.43kg,收率77.1%,HPLC纯度98%以上。
参考文献
[1]南京哈柏医药科技有限公司. 一种维奈托克中间体的合成方法:CN202211681865.X[P]. 2023-03-31.