ABT199 中间体化学名称为3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺，CAS号：1228779-96-1，黄色至橙色固体粉末，熔点：188–191°C，作为抗肿瘤药物中间体用于合成ABT-199，也作为有机合成中的关键砌块。
合成应用
1、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺的合成：将化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴苯甲酸60c(0.33g,1.00mmol)、ABT199 中间体(0.32 g,1.02 mmol)和二氯甲烷(50mL)混合,氩气保护条件下加入4-二甲氨基吡啶(0.49g,4.02mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.34g,1.77mmol),氩气保护下室温反应15小时。此混合物用25mL水和25mL二氯甲烷淬灭,分出有机相。水相用二氯甲烷(25mLX2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50mLX2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂。减压脱溶得粗品目标产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺60d(0.63g,黄色固体),产率:100%[1]。
2、4-(4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基)-N-[3-硝基-4-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]苯磺酰基]-2-[13-(吡啶-2-基)-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-14-氧杂-2,4,10-三氮杂三环[7.5.0.0^[3,7]]-十四-1(9),2,5,7-四烯-10-基]苯甲酰胺的合成：向一小瓶中加入4-(4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基-1烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基)-2-[13-(吡啶-2-基)-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-14-氧杂-2,4,10-三氨杂三环[7.5.0.0^[3,7]]十四-1(9),2,5,7-四烯-10-基]苯甲酸(20.00mg,0.024mmol,1当量)、ABT199 中间体(7.57mg,0.024mmol,1当量)、DCM(1mL)、EDCI(9.20mg,0.048mmol,2当量)和DMAP(5.86mg,0.048mmol,2当量)。所得溶液在室温下搅拌14h。所得混合物进行浓缩。残余物在Prep-TLC用二氯甲烷/甲醇(10:1)进行纯化。得到最终标题产物为17mg(62.65%)为黄色固体[2]。
3、4‑[3‑溴‑4‑([3‑亚硝基‑4‑[(恶烷‑4‑基甲基)氨基]苯磺酰基]氨甲酰)苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯水合物的合成：将2‑溴‑4‑[4‑(叔丁氧羰基)哌嗪‑1‑基]苯甲酸(3.80g ，9.864mmol，1当量)、ABT199 中间体(3.11g，9.864mmol，1当量)、EDCI(2.27g，11.836mmol，1.2当量)、DMAP(2.41g，19.727mmol，2当量)、DCM(40mL)放入一个三颈圆底烧瓶中。将所得溶液在30℃下搅拌12h，用50mL H2O稀释所得溶液。用3×50mL的DCM提取所得溶液，合并有机层，所得混合物用50mL盐水洗涤，再在无水硫酸钠上干燥后浓缩。残余物在硅胶柱上用二氯乙烷/甲醇(90:10)进行处理。得到5.4g(79.73％)4‑[3‑溴‑4‑([3‑亚硝基‑4‑[(恶烷‑4‑基甲基)氨基]苯磺酰基]氨甲酰基)苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯水合物，黄色固体[2]。
参考文献
[1] 南京天印健华医药科技有限公司. 作为BCL-2抑制剂的杂环化合物:CN201910983464.1[P]. 2021-04-16.
[2] 广州麓鹏制药有限公司. 一种含Bcl-2/Bcl-xl抑制剂的组合物及其制备方法与应用:CN202310331599.6[P]. 2023-06-09.