简介
头孢地尼是日本藤泽药品工业株式会社原研的一种第三代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，临床效果良好。目前一般采用7-AVCA用活性酯法合成得到，活性酯较多使用巯基苯并噻唑修饰的头孢菌素侧链。活性酯有2种，1种是羟基用三苯甲基保护的头孢地尼活性酯，化学名为(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯，简称BAEM；另1种为羟基用乙酰基保护的头孢地尼活性新酯，化学名称为(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，简称CAEM，淡黄色或黄色固体。头孢地尼活性新酯由于其乙酰保护基在酸性或碱性下容易水解，故其收率和质量均有提高。前几年国内大部分采用头孢地尼活性酯，而国外基本采用头孢地尼活性新酯，最近一两年国内逐步采用活性新酯工艺，促使活性新酯发展很快[1]。
头孢地尼活性新酯的性状
合成
方法一：室温下，在三口烧瓶中加入20.16g叔丁二氧化钾，12.6g四甲基丙二胺，400ml乙腈，搅拌30min，投加50g去甲氧基乙基，搅拌4h后，降至25℃，滴加29.4g乙酸酐。pH值约为6.1，在40℃下反应1h，得到乙酰化去甲氧胺酸有机胺盐溶液；冷却至15℃后，滴加23.0g亚磷酸三乙酯，30min内加入56.5gDM，保温1h后，温度降至0℃以下，吸力过滤，得到头孢地尼活性酯粗品；用200mlDMF溶解滤饼，加入360ml甲醇滴滤1h，吸力过滤，40℃真空干燥4h，得头孢地尼活性新酯65.5g，摩尔得率为74.02%，纯度为99.45%[2]。
方法二：在四口烧瓶中加入湿品重量18倍的二氯甲烷，加入中间体（1），降温到15℃以下，搅拌，加入湿品重量1.8倍的二硫化二苯并噻唑、湿品重量1.5倍的三苯基膦，慢慢加入湿品重量0.46倍的三乙胺，在室温下反应90–120min，HPLC检测TP酸<1%。然后继续搅拌反应30–60min，低温浴槽降温到5℃以下，结晶30min以上，过滤，用二氯甲烷洗涤，得到头孢地尼活性新酯湿品（Ⅱ）。在50℃、86.7–98.7kPa下真空干燥2h，得到产品26.45g，HPLC检测产品含量≥98%，水分≤0.5%，pH值6.0–7.5，TP酸≤0.8%[1]。
参考文献
[1] 蒋晓声,张锁庆. 头孢地尼活性新酯的合成 [J]. 河北化工, 2011, 34 (06): 10-11.
[2] CN112661723, 2021, A. Location in patent: Paragraph 0040-0071.