简介
反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐（CAS号：40216-83-9）是一种有机化合物，分子式为C₆H₁₂ClNO₃，分子量为181.62。它通常呈现为白色结晶粉末，熔点约为169℃。这种化合物在医药领域有重要应用，可作为合成多种药物的中间体。
反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐的性状
合成方法
方法一：甲基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐，将2.62g(2S,4R)-4-羟基吡啶-2-羧酸（20mmol）加入40mlMeOH中冰冷却后的浆液中，滴入1.74ml亚硫酰氯（24mmol）。取出冷却槽，在室温下搅拌混合物过夜。在减压下除去挥发物，用丙酮发酵得到白色固体，并通过过滤分离得到3.60g（99%）的标题化合物反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐为白色结晶固体。1HNMR(200MHz，DMSO)δ10.06(brs,2H),5.54(brs,1H),4.51-4.31(m,2H),3.73(s,3H),3.37(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),3.15-2.95(m,1H),2.28-1.95（m,2H）[1]。
方法二：甲基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐在22L烧瓶中加入(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸（2450g,18.68mol）和甲醇（14.5L），冷却至0℃，在1小时内逐渐加入亚硫酰氯（2434g,20.55mol，1.1当量），放热逐渐增加到16℃。将容器移至加热套，加热回流2小时。反应器在一夜之间冷却到室温，反应在减压下进行浓缩。在浓缩结束时，通过添加四氢呋喃（2*500mL）来辅助甲醇的去除，以获得所需的粗化合物（3666g粗产物）反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐作为白色蜡状固体[2]。
方法三：在甲醇（800毫升）中加入反式-4-羟基-l-脯氨酸悬浮液（200克：1.525摩尔），在氮气气氛中冰冷却下滴入乙酰氯（163毫升：2.288摩尔）。将混合物加热至室温，与亚硫酰氯（55.7ml:0.763mol）混合，在40℃下搅拌4小时，得到(2S,4R)-4-羟基-2-甲氧基羰基吡咯烷盐酸盐（244.27g）。收益率:88%。无色晶体。核磁共振δ(D2O)ppm:1.8-2.0(m,1h),2.0到2.2(m,1h),2.9到3.1(m,1h),3.17(dd,J=12.6赫兹,J=3.6赫兹,1h),3.49,4.2到4.4(m,2h)[3]。
参考文献
[1] Current Patent Assignee: IMIDAZO[4,5-C]QUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS ATM KINASE INHIBITORS. EBERHARD KARLS UNIVERSITAT TUBINGEN- EP3992191, 2022, A1.
[2] Current Patent Assignee: SALTS AND SOLID FORMS OF AN FGFR INHIBITOR AND PROCESSES OF PREPARING THEREOF. INCYTE-US2023/192722, 2023, A1.
[3] Current Patent Assignee: Pyrrolidylthiocarbapenem derivative. SHIONOGI-US5317016, 1994, A.