背景
4-氰基-2-氟苄醇，英文名4-Cyano-2-fluorobenzyl alcohol，是医药中间体和天然化合物的重要组成部分，也是重要的有机合成中间体。其氰基经过反应可以转化为酮、酰胺、羧酸、亚胺酸、羧酸酯、硫代酰胺等系列化合物。含氟化合物具有选择性好，活性高，用量少，毒性低等特点。4-氰基-2-氟苄醇用于构成GLP-1R激动剂的重要组成部分，用于治疗2型糖尿病，以及肥胖症及心血管疾病的治疗。
4-氰基-2-氟苄醇的合成
上海三牧化工技术有限公司在发明专利《一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法》中公开了4-氰基-2-氟苄醇的合成方法，采用3,4-二氟苯腈为原料，在相转移催化剂存在下，与溴化钾反应，或采用4-溴-3-氟苯甲醛与羟胺脱水反应，得到4-溴-3-氟苯腈，随后格式试剂交换与多聚甲醛反应得到4-氰基-2-氟苄醇。具体实验方法为[1]：
1）4-溴-3-氟苯腈的制备：其制备有两种方法，采用第一种即以3,4-二氟苯腈为原料，在相转移催化剂存在下，与溴化钾反应得到4-溴-3-氟苯腈为例说明。室温下依次向反应瓶内加入13.91g 3,4-二氟苯腈、47.6g 溴化钾（4.0eq）、1.6g TBAB（0.05eq）、0.13g 18-冠-6醚（0.005eq）和140mL DMSO。体系升温至130-135 ℃，反应10小时，取样HPLC检测原料剩余0.5%，体系降至室温，加入240g水，减压浓缩除去DMSO，加入100mL MTBE，分层，有机相用50mL MTBE萃取，合并有机相，用5%碳酸氢钠水洗，再用水洗涤一次，分出水相，有机相浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到4-溴-3-氟苯腈19g，收率95.1%。
2）4-氰基-2-氟苄醇的制备：室温下加入20g 4-溴-3-氟苯腈（0.1mol）和80mL四氢呋喃，降温至-10 ℃，滴加异丙基氯化镁-氯化锂1.3M THF 156mL（1.2eq）,滴加过程中控制温度在-5 ℃-0 ℃，取样淬灭，GC检测原料几乎无剩余，降温至-15 ℃，滴加9g多聚甲醛/35mL四氢呋喃混合溶液。在-15 ℃下反应3小时，缓慢升温至10 ℃，加入1N/L盐酸淬灭，同时调节pH值为2-3，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入正庚烷打浆，过滤，得到产物4-氰基-2-氟苄醇11.7g，收率77.6%。
参考文献
[1]上海三牧化工技术有限公司. 一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法. CN113548982A, 2021.10.26.