中间体4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸的一种制备方法

尼洛替尼是一种以氨基嘧啶为基本药效基团，具有高亲和力的新型 ATP 竞争性抑制剂，是在伊马替尼的基础上进行分子改造的药物，可用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞性白血病。4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸又称尼罗酸，该化合物是尼洛替尼的关键中间体。

制备方法^[1]

1、4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(化合物5)的制备

在三口烧瓶中加入原料3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物4)(1.76g，0.01mol)，盐酸胍(2.87g，0.03mol)和氢氧化钠(1.2g，0.03mol)，加入溶剂叔丁醇25ml，搅拌，恒温油浴锅加热至85℃回流反应，6-8h。反应结束后将溶剂旋干，加入适量水和乙酸乙酯，将不溶固体过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体；滤液再进行萃取，收集有机相，干燥后将溶剂旋干，与干燥所得固体一起进行柱层析分离得淡黄色固体即化合物5(1.55g，收率90％)。

2、4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)的制备

在三口圆底烧瓶中加入原料化合物5(0.21g，1.2mmol)，加入溶剂无水1，4-二氧六环25mL，催化剂CuI(0.095g，0.5mmol)，助催化剂KI(0.25g，1.5mmol)，缚酸剂K2CO3(1.4g，2.0mmol)。再在N2保护下加入反应物3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(0.243g，1.5mmol)和配体DMEDA(60μL，0.5mmol)，搅拌，升温至100℃回流反应20h。反应结束后冷却至45℃，向反应体系中加入2ml浓氨水搅拌30min，然后将体系冷却至室温，过滤掉滤渣，用乙酸乙酯萃取3-4 次，合并有机相，干燥，将乙酸乙酯降压蒸干，用柱层析纯化得到黄褐色粘稠状化合物6(0.15g，收率45％)。

3、4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(化合物7)的制备

将原料4-甲基-3-[[4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)(1.11g，3.0mmol)加入圆底烧瓶中，然后向其中加入20ml乙醇和20ml水，在搅拌过程中向其中缓慢滴加5.0ml新鲜配置的2.0mol/L的氢氧化钠溶液，45℃下反应2h。反应结束后，冷却至室温，减压蒸去过量的乙醇，用刚配置的2.0mol/L的稀盐酸将体系的PH调至中性，有黄色固体析出，体系抽滤，滤饼用水洗涤，经干燥得到淡黄色固体产物(0.92g，收率90％)。

参考文献

[1]东南大学. Smo抑制剂及其合成方法和应用:CN201910379560.5[P]. 2019-08-02.