介绍
2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶是合成抗高血压药物莫索尼定(moxonidine)的重要中间体，分子结构中含有两个氯原子、一个氨基和嘧啶结构，能够发生酰胺化反应和取代反应，外观为黄色固体粉末。
图一 2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶
合成
工艺路线为用丙二酸二乙酯经亚硝化制得2-肟基丙二酸二乙酯，2-肟基丙二酸二乙酯经锌粉还原、乙酐酰化制得乙酰胺基丙二酸二乙酯。然后以乙醇钠为碱，用乙酰胺基丙二酸二乙酯和乙脒盐酸盐闭环生成2-甲基-4,6-二羟基-5-乙酰胺基嘧啶，2-甲基-4,6-二羟基-5-乙酰胺基嘧啶再经三氯氧磷氯代、水解得2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶。此法可避免使用浓硝酸进行硝化，反应较安全，污染小，后处理简单，总收率为62%。
2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶合成第一步：乙酰胺基丙二酸二乙酯(4)
2(40g,0.25mol)、亚硝酸钠(35g,0.5mol)、水(35g)和相转移催化剂溴化十六烷基三甲基铵(1g)加至250ml三颈瓶中,5℃搅拌下滴加冰乙酸(29ml,0.5mol),约1h滴完。30～40℃反应4h,加入水(25ml)和二氯乙烷(100ml),静置分层,水层用1,2-二氯乙烷(25ml×2)萃取,合并有机相,加无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得淡黄色油状3。转移至500ml三颈瓶中,加入乙酐(65ml,0.68mol)和冰乙酸(150ml),常温缓慢加入锌粉(55g),加毕控温于40～50℃反应0.5h,趁热过滤,滤饼用乙酸(25ml×2)洗涤,合并滤液和洗液,减压蒸至瓶壁出现晶体。剩余物中加入水(75ml),溶解后置冰浴中剧烈搅拌析晶,静置2h,过滤,滤饼用冷水洗涤,干燥后得白色粉末状固体4(42.8g,79.5%),mp 96.2～97.6℃(文献[5]:96～97℃)。
2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶合成第二步：2-甲基-4,6-二羟基-5-乙酰胺基嘧啶(5)
4(11.7 g,0.0 5 m o l)、乙脒盐酸盐(5.5 g,0.055mol)、乙醇钠(3.74g,0.064mol)和无水乙醇(72ml)加至250ml圆底瓶内,加热回流2h,蒸除溶剂,剩余物加水(80ml)溶解,加浓盐酸调至pH 2～3,过滤,滤饼依次用水(15ml)和95%乙醇(15ml)洗涤,干燥,得白色固体5(8.4g,89.7%),mp>300℃。1HNMR确证结构。
2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶合成第三步：2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶(1)
5(8.4g,0.046mol)和POCl3(35ml)加至100m圆底瓶中,加热至80℃,20min内滴加二甲苯胺(8ml),滴毕升温至115～125℃反应2h。冷却至室温,减压蒸除过量的POCl3,剩余物冷却至室温,慢慢倒入冰水(25ml)中,析出棕黄色固体,全部转移至三颈瓶中,搅拌下加热回流1h,加碳酸钠中和(pH约为7),水蒸气蒸馏,馏出液(约200ml)冷却后析出白色晶体,冰箱中静置过夜,过滤,滤饼干燥,得黄色固体2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶(8.6g,87%),mp 71.4～73.2℃(文献:70～72℃)。元素分析(C5H5Cl2N3)实测值(理论值,%):N 23.31(23.61),C 33.96(33.73),H2.77(2.83)。1HNMR(CDCl3)δ:2.53(s,3H,CH3)5.39(s,2H,NH2)[1]。
图二 2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成
参考文献
[1]周惠良,胡奇林.2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备[J].中国医药工业杂志,2007,(12):838-839.