简介
4-(二氟甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲醛是一种重要的有机合成中间体，通常为无色至淡黄色液体，具有较高的密度和沸点，不溶于水，但能与乙醇、乙醚等有机溶剂混溶，具有一定的疏水性。它主要用于合成罗氟司特，这是一种磷酸二酯酶4抑制剂，广泛用于治疗慢性阻塞性肺病。
4-(二氟甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲醛的性状
合成
方法一：在干净干燥的圆底烧瓶中，将3-羟基-4-（二氟甲氧基）苯甲醛（25 g, 0.1329 mol）在N，N-二甲基甲酰胺（150 mL）中充电。在溶液中加入碳酸钾（27.5 g, 0.1993 mol），在100 ~ 110℃下搅拌约1小时。将反应混合物冷却至室温左右（25 -30℃）。在混合物中加入环丙基甲基溴（21.5 g, 0.1594 mol），在105 ~ 110℃下搅拌约2-3小时。减压蒸馏出N，N-二甲基甲酰胺；所得残留物用水（600 mL）稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下干燥浓缩，得到所需的油性产品。收率30 g，98%高效液相色谱纯度：95.0%[1]。
方法二：将碳酸钾（44 g, 105 mmol）加入到3,4-二羟基苯甲醛（10 g）的四氢呋喃（100 mL）溶液中。将混合物冷却至0°C。在四氢呋喃（50ml）中加入溴甲基环丙烷（11ml, 116.6 mmol）溶液。加热反应混合物，搅拌回流7小时。在混合物中加入新鲜的溴甲基环丙烷（5.5 mL, 58.3 mmol）。继续加热混合物7小时。将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入2N氢氧化钠（100ml）。用二氯甲烷萃取水层。在Na2SO4上干燥水层。在减压下除去溶剂得到标题化合物4-(二氟甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲醛[2]。
用途
4-(二氟甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲醛是合成罗氟司特(roflumilast)的关键中间体，后者是德国Altana公司开发的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，主要用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)[1,2]。其的合成多以3,4－二羟基苯甲醛(2)为原料，依次与氯甲基环丙（或溴甲基环丙烷）和二氟一氯甲烷醚化制得。二氟一氯甲烷为气体，直接通入反应体系时不易定量，会生成大量副产物3,4－二(二氟甲氧基)苯甲醛，收率仅约20%，且难以纯化[3]。
参考文献
[1] Novel process for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) benzamide. Assignee: Glenmark Generics Limited. Inventors: Gavhane, Sachin Baban; et al. World Intellectual Property Organization.
[2] Novel Class of Benzoic Acid Ester Derivatives as Potent PDE4 Inhibitors for Inhaled Administration in the Treatment of Respiratory Diseases. Armani, Elisabetta; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57(3), 793-816.
[3] 周海洋,董旭,翟海民,等. 罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成 [J]. 药学研究, 2013, 32 (11): 678-679. DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2013.11.006.