(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的改进合成

背景技术

(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷是莫西沙星侧链的光学异构体,是影响产品质量的主要杂质。该杂质与莫西沙星质量，安全性和效能密切相关,控制其含量的重要性越来越受到重视。因此,能够合成高纯度的(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷标准品对于产品质量的研究工作具有重要意义。国内外众多文献报道了(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成,但对于高纯度(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的合成鲜有报道。有文献报道了一种制备(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷方法,以S-(+)-扁桃酸拆分或D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分8-对甲苯磺基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷,再脱去对甲苯磺基得到(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷,取得较好结果。但8-对甲苯磺基-2,8-二氨杂双环[4.3.0]壬烷的制取较为闲难,本文将介绍一种以更易制取的8-苄基-2,8-二氨杂双环[4.3.0]壬烷为起始原料,制得了高纯度的(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。

制备方法^[1]

1、(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备

将50.4g的外消旋8-苄基-2,8-二氦杂双环[4.3.0]壬烷溶于90mL DMF中,搅拌,加热到80℃,向溶液中加入40.6g L-(+)-酒石酸,保温2h,降温到25℃~30℃后再保温30min,然后30min内进一步降温到0℃~5℃，真空抽滤，滤饼分别用10mL DMF和异丙醇洗涤,真空干燥,得白色(R,R)-2,8-二氦杂双环[4.3.0]壬烷的酒石酸盐35.1g。

将35.1g(R,R)-8-苄基-2,8-二氦杂双环[4.3.0]壬烷的酒石酸盐溶于90mL水，搅拌下加入30%NaOH溶液26.0mL,同温搅拌1h,用300mL环已烷提取3次,合并提取液,用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压蒸干,得黄色(R,R)-8-苄基-2,8-二氨杂双环[4.3.0]壬烷粘液18.5g,含量:99.5%(GC)。

2、(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备

将18.5g(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于250.0 mL甲醇，加入3.2g 5%Pd/C，105℃/10MPa下氢化16h,过滤反应液，减压蒸干滤液，再加入250mL甲醇,减压蒸干,得(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷9.64g,含量:99.6%(GC)。

参考文献

[1]高金华,单尚,周秋火,等. （R，R）-2，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷的合成[J]. 浙江化工,2011,42(8):7-9. DOI:10.3969/j.issn.1006-4184.2011.08.003.