(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备与应用

(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷别名：顺-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶，六元哌啶环并五元吡咯烷环，无色至淡黄色粘稠液体，微溶于水，易溶于甲醇、氯仿。(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷主要用于盐酸莫西沙星的质量控制，用于合成喹诺酮类抗生素及其他手性含氮杂环化合物。

制备方法

将(R,R)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶(24g)溶解于氢溴酸(48%，130ml)中。向溶液中加入丙酸(72ml)和苯酚(14.6g)。加热混合物到回流历时6-7小时。反应完成后，冷却混合物到周围温度并浓缩至干。将残余物溶解于水(100ml)中，用MTBE(100ml)萃取并用乙酸乙酯(100ml)再萃取。分离出水溶液，由氢氧化钠(40%)调节到pH值=11-12，用氯化钠饱和，然后由氯仿(250mlx4)萃取。常规处理和蒸馏后，获得3.4g油状物为(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(产率:78%)[1]。

应用

专利CN201510083414.X化合物III的合成：化合物(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(1.26g,10mmol)和三乙胺(3.04g,30mmol)溶于10mL,干燥的DMF中,冰水浴冷却下搅拌,慢慢滴加由三苯氯甲烷(TrCl:3.07g,11mmol)和10ml干燥的DMF配制的溶液。滴加完毕后,所得反应混合物在室温下搅拌3小时,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,CH3Cl2(50mLX3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物III,白色固体,ESI-MS,m/z= 369([M+H]⁺)[2]。

专利CN201110170568.4实施例4:盐酸莫西沙星的制备，将化合物1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³,O⁴-二醋酸合硼酯(化合物II)(550g,即1.3mol)溶解于乙腈(2750mL)中,加入三乙胺(300mL)，然后控制温度15-25℃,加入(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(165g,即1.3mol),然后保持温度15-30℃反应8h,减压蒸干溶剂,加入无水甲醇(2.2L)中,然后控制温度15-25℃,边搅拌边加入盐酸,调节pH值为2,于15-20℃搅拌1.5-2h,然后过滤,用乙醇洗涤，经过真空干燥得到浅黄色固体产物盐酸莫西沙星(404g,收率71%,HPLC纯度99.8%)[3]。

参考文献

[1] 连云港金康医药科技有限公司. 制备(S,S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷和其对映异构体的方法:CN200780049203.8[P]. 2012-05-09.

[2] 佛山市赛维斯医药科技有限公司. 一类含双酰胺基和烷氧苯基结构的FXa抑制剂及其用途:CN201510083414.X[P]. 2015-06-03.

[3] 深圳信立泰药业股份有限公司. 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法:CN201110170568.4[P]. 2012-08-01.