扎那米韦中间体——5-乙酰氨基-7,8,9-O-三乙酰基-2,6-脱水-4-叠氮-3,4,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-壬烯酸甲酯

简述

扎那米韦(zanamivir)，化学名为4-胍基-2,4-二脱氧-2,3-脱氢-N-乙酰基-D-神经氨酸，由澳大利亚Biota公司研发，1999年在澳大利亚，美国及英国等地上市，商品名Relen-za，用于A，B型流感的预防及治疗，也是目前治疗高致病性禽流感(如H5N1亚型病毒导致的禽流感的有效候选药物之一[1]。5-乙酰氨基-7,8,9-O-三乙酰基-2,6-脱水-4-叠氮-3,4,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-壬烯酸甲酯是合成该药物的重要中间体，性状如下图，其分子式为C₁₈H₂₄N₄O₁₀，分子量为456.41，可以D-葡萄糖酸-δ-内酯为原料，立体选择性合成[2]。

应用

作为一种神经氨酸酶抑制剂，扎那米韦可以通过与流感病毒神经氨酸酶的活性部位结合，选择性地抑制神经氨酸酶的活性，阻止病毒颗粒在感染细胞内的聚集和释放，从而达到治疗和预防流感的作用。以5-乙酰氨基-7,8,9-O-三乙酰基-2,6-脱水-4-叠氮-3,4,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-壬烯酸甲酯为主要骨架，继而进行修饰可以实现药物的合成。所得扎那米韦分子的极性强，水溶性好，组织渗透能力差，临床上多使用口腔吸入，鼻喷雾剂或滴鼻给药，吸入给药主要用于治疗A型和B型流感[3]。

分析检测

文献报道了一种测定扎那米韦的含量和有关物质（如5-乙酰氨基-7,8,9-O-三乙酰基-2,6-脱水-4-叠氮-3,4,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-壬烯酸甲酯）的高效液相方法。具体地，采用NH₂P-50色谱柱(250 mm×4.6 mm，5μm),流动相为乙腈-5 mmol·L^-1硫酸溶液(60:40)[用氨水调节pH至(6.2±0.05)]；检测波长为234和210 nm；流速为1.0 mL·min^-1，柱温为30℃。同时，采用液质联用对各杂质进行结构确证。结果，主药与各杂质，各杂质之间分离度良好，各杂质能有效检出。在100.10~1 001.0μg·mL^-1浓度范围内，扎那米韦与其峰面积呈良好的线性关系(r=0.9999，n=5)，最小检测限为25.0 ng·mL^-1，具有简便，精密，专属，灵敏的优点，可用于扎那米韦含量和有关物质测定[4]。

参考文献

[1]佚名.我国医药原料和中间体研究开发新动向[J].  2007.

[2]Ke-Gang,Liu,Shi,et,al.Synthesis of 4-Azido-4-deoxy-Neu5,7,8,9Ac42en1Me. A Key Intermediate for the Synthesis of GG167 from d-Glucono-δ-lactone[J].Organic Letters, 2004.DOI:10.1021/ol0491890.

[3]蔡兴诗.扎那米韦粉雾剂的研究[D].武汉工程大学,2015.DOI:10.7666/d.D01064786.

[4]董虹,张欢欢,黄晴,等.高效液相色谱法测定扎那米韦含量及有关物质[J].中国新药杂志, 2018, 27(1):7.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2018-01-007.