乙基 2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[B]吲哚-3-基)醋酸盐的制备新方法

背景技术

依曲莫德是一种1‑磷酸鞘氨醇受体调节剂，2023年FDA批准的适应症主要适用于 治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的成人患者。另外，该药物还在其他炎症驱动的免疫系统疾病中具有潜在的应用，包括克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎和斑秃。而乙基 2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[B]吲哚-3-基)醋酸盐是制备依曲莫德的关键中间体之一。

制备方法^[1]

S1：制备化合物A

向反应容器中加入7.50g 2‑氧代环戊烷羧酸乙酯，8.40g 4‑甲氧基苯肼盐酸盐、 22.50g无水乙醇，2.91g冰醋酸；加热升温至50~60℃；氮气保护下保温反应18小时；TLC反应完全，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性过滤，45℃减压浓缩乙醇；残余物中加入45mL乙酸乙酯搅拌过滤，分液，有机相水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；过滤，45℃减压浓缩至干；得12g淡黄色液体，即化合物A，收率91.32%。

S2：制备M2

向反应容器中加入12.00g的化合物A、120.00g二氯甲烷、14.37g的二碳酸二叔丁 酯、8.87g三乙胺，室温下反应14小时，TLC反应完全，调pH至中性，分液，干燥，过滤，45℃减压浓缩干；得15.60g黄色油状物M2，收率95.15%。

S3：制备化合物D

向反应容器中加入15.6g的M2、10.46g的化合物C、11.53g碳酸钾、156.00g丙酮，室温下反应24小时，TLC反应完全，过滤，45℃减压浓缩干；得19.00g棕色固体，为化合物D，收率102.10%。

S4：制备M4

向反应容器中加入19.00g的化合物D、76.00g无水乙醇，室温下滴加13.64g的50% 氢氧化钠，加热升温至45~50℃下保温反应24小时，TLC反应完全，盐酸调pH至中性，45℃减压浓缩干乙醇，残余物乙酸乙酯和水分液，水相盐酸调pH至3~4，过滤得15.80g棕色固体M4， 收率95.18%。

S5：制备M5

向反应容器中加入15.80g的M4、63.82g冰醋酸，加热升温至60~65℃，在60~65℃保温反应4小时，TLC反应完全，60℃减压浓缩干，残余固体用水洗，45℃真空干燥至恒重，得12.00g棕色固体M5，收率85.65%。

S6：制备乙基 2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[B]吲哚-3-基)醋酸盐

向反应容器中加入12.00g的M5、36.00g二氯甲烷，降温至0~10℃，在0~10℃下控温滴加26.11g三溴化硼，在0~10℃保温反应1小时，在0~10℃控温滴加48.00g无水乙醇，滴毕，加热升温至40~45℃，并在40~45℃下保温反应0.5h，TLC反应完全，40%氢氧化钠调pH至8，45℃减压浓缩干乙醇，用6N盐酸溶液调pH至7，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，重结晶，得7.58g类白色至白色固体为乙基 2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[B]吲哚-3-基)醋酸盐，收率84.16%。

参考文献

[1]成都克莱蒙医药科技有限公司. 一种依曲莫德中间体的制备方法:CN202411591292.0[P]. 2025-01-21.