背景技术
2-三氟甲基噻吨酮的英文名称为2-(Trifluoromethyl) thioxanthen-9-one,又名2-三氟甲基噻吨-9-酮,是抗精神药物盐酸氟哌噻吨的关键中间体。关于2-三氟甲基噻吨酮的合成方法有相关报道,德国专利GB925539是以对氯三氟甲苯经混酸硝化得到4-氯-3-硝基三氟甲苯然后与邻巯基苯甲酸反应生成硫醚后用氯化亚锡还原得到,然后再经亚硝酸钠脱氨基得到,浓硫酸脱水闭环后得到。本路线反应路线长、收率低、成本高。
孙红利等在《2-三氟甲基噻吨-9-酮的制备》(中国医药工业杂志,2005,36(10),599-560)中提供了一种新的合成方法。以邻巯基苯甲酸与对氯三氟甲苯反应生成2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸,然后在浓硫酸的存在下脱水成环成为2-三氟甲基噻吨酮。本路线反应简单,但经验证第一步反应比较困难,按其描述无法得到相应的收率。
通过上述描述可知,现有合成2-三氟甲基噻吨酮的方法存在收率低或成本高的问题，不适合工业化大生产,而继续探索新的合成工艺势在必行。
制备方法[1]
一、2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸的制备
邻巯基苯甲酸(154.19g,1.0mol)加入到2L三口瓶中，加入甲苯(1200ml),然后加入氢氧化钠(82.0g,2.04mol)搅拌下回流分水1h,然后蒸干甲苯,降至室温后加入DMF(820ml),加入四丁基氯化铵(23.07g0.083mol),搅拌30min,然后在30-35℃滴加含有对甲磺酰基三氟甲苯(246.62,1.10mol)的DMF(600ml)溶液,滴加完毕在室温下搅拌3h。在80℃蒸干溶剂,加入水(2300ml)用浓盐酸调pH=3.0-3.5析出大量固体,用布氏漏斗抽滤得2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸(262.5g,88%)。
二、2-三氟甲基噻吨酮的制备
将上述2-对三氟甲基苯硫基苯甲酸(298.3g,1.0mol)缓慢加入40°C的浓硫酸(900ml,含量93wt%)中，然后升温至60℃,在此温度下保温3h,将反应液降温至20°C以下,缓慢滴加到含有冰3.5kg,水 3.5kg中,搅拌30min待冰全部溶解后,抽滤，滤饼用200ml水洗一次,得到大概392g湿品，滤饼悬浮于1.2L水中,加入二氯甲烷2.2L,搅拌下用30%氢氧化钠溶液调pH=9.0-9.5,然后搅拌30min,分液,有机层用60g无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干后得到白色的2-三氟甲基噻吨酮(260.7g,93%)经HPLC峰面积归一法测得,产品纯度为98.37%。
参考文献
[1] 济南富创医药科技有限公司. 一种2-三氟甲基噻吨酮的制备方法:CN201110226718.9[P]. 2012-01-18.