背景技术
茚达特罗为支气管舒张剂,属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类,适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。临床研究数据显示，与沙美特罗(LABA类早期药物)相比,茚达特罗可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标,同时其安全性和耐受性良好;与噻托溴胺(LAMA类药物)相比,茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当,在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。
8-苄氧基-5-（（R）-2-溴-1-羟乙基）-1H-喹啉酮是茚达特罗的关键中间体，目前报道的合成方法不多,主要通过R-CBS和硼烷手性还原8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉,存在的缺点是R-CBS不稳定,易水解,成本高,操作困难,三废多。因此需要开发一种高收率、高手性纯度、低成本、环保、易操作、适宜工业化的合成工艺。
制备方法
方法一：将1kg 8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉加入到高压釜,加入10L异丙醇,然后加入0.1g RuCl2-[(S)-BINAP](DMF)n、0.1g(S,S)-1,2-二苯基乙二胺和0.15g氢氧化钾，氮气置换,通入氢气5atm,控温25℃反应;反应完毕后,氮气置换,压滤,滤液浓缩析晶,过滤,得995g 8-苄氧基-5-（（R）-2-溴-1-羟乙基）-1H-喹啉酮,手性纯度97.5%,收率99%[1]。
方法二：将8-(苄基氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(26.0g,69.9mmol)和(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c] [1,3,2]氧杂氮杂硼烷(oxazaborole)(21.3g,76.8mmol)与甲苯(X3)一起共沸,然后在氮气气氛中混悬于无水THF(400mL)。将该混悬液冷却至-20℃(外部温度),在3小时内通过注射泵加入硼烷二甲硫(BHj-MegS)复合物溶液(45.4mL,90.8mmol,2.0M的THF溶液)。添加完成后,将该反应混合物搅拌1小时,然后用甲醇(25mL)猝灭。将该反应体系在20分钟内温至RT。减压浓缩该混合物,将残余物混悬于无水盐酸水溶液(500mL,1M溶液),在RT搅拌18小时。此后,通过过滤采集固体,用水(3X100mL) 洗涤。将固体部分溶于乙酸乙酯,回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体,蒸发滤液,得到8-苄氧基-5-（（R）-2-溴-1-羟乙基）-1H-喹啉酮粗品。将从热乙酸乙酯中采集的固体再部分溶于乙酸乙酯，回流2小时,然后过滤,得到包含纯产物的滤液。将该过程重复超过4次。使合并的固体从乙酸乙酯和石油醚中重结晶,得到8-苄氧基-5-（（R）-2-溴-1-羟乙基）-1H-喹啉酮(20.0g,76%)[2]。
参考文献
[1]南京焕然生物科技有限公司. 8-苄氧基-5-(R-2-溴-1-羟基乙基)-1H-喹啉-2-酮的制备方法:CN201811033974.4[P]. 2018-12-14.
[2]奇斯药制品公司. 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物:CN201380063365.2[P]. 2015-08-05.