背景技术
2-(环己亚氨基)乙基氯是合成盐酸司他斯汀和醋酸巴多昔芬两种化合物的重要中间体。
目前,文献报道的2-(环己亚氨基)乙基氯合成方法中主要有两种路线，一是采用环己亚胺(六亚甲基亚胺)和2-氯乙醇作为起始原料,经烷基化、卤代后得到，生产用原料环已亚胺和2-氯乙醇均为剧毒品且易残留在最终产品中,会给后续的使用带来比较繁琐的检验和控制过程,同时由于公安部门对环已亚胺和2-氯乙醇的严格监管,使得其采购、使用、储存及三废处理流程均异常繁琐,使得在实际生产过程中的生产效率非常低,产品的成本大幅提高,不利于市场竞争。二是专利ZL2013103410751中提到的以己内酰胺和氯乙酸甲酯为起始物料经烷基化、还原和氯代成盐后制备2-(环己亚氨基)乙基氯的方法,该方法中因物料氯乙酸甲酯和氯化亚砜的使用决定了生产车间中刺激性气味比较强烈,不利于工人的安全生产操作。
制备方法[1]
(1)将己内酰胺钾盐加入到甲苯中,搅拌,升温至50℃,滴加1-溴-2-氯乙烷,1h内滴加完毕,滴加过程中控制反应温度不超过75℃,滴加完毕后,继续保温搅拌3h,然后再升温至110℃,保温搅拌2h后,降温至15-20℃,抽滤,滤液减压蒸馏除去甲苯,得到中间体产物N-(2-氯乙基)己内酰胺;
(2)将步骤(1)中得到的中间体产物N-(2-氯乙基)己内酰胺用四氢呋喃溶解后,加入硼氢化钠搅拌，降温至0-5℃,滴加三氟化硼乙醚溶液,2h内滴加完毕,控制反应体系温度不超过5℃,滴加完毕后,继续保温搅拌2.5-3h,然后升温到35℃,继续保温5-6h,然后冰水降温,滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH<3.0后,升温至100℃保温3.5h,降温,用饱和氢氧化钠溶液调节pH=9-10,搅拌0.5h,用三氯甲烷萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠搅拌干燥3h后,抽滤,减压蒸馏蒸除三氯甲烷后得到黄色油状物N-(2-氯乙基)六亚甲基亚胺;
(3)向步骤(2)中得到油状物中加入3.5倍重量的异丙醇，搅拌,缓慢通入干燥的氯化氢气体,直至溶液体系pH<2.5，停止通入气体,升温至80℃,搅拌30min后,加入适量活性炭,继续搅拌30min后,抽滤,滤液降温至0-5℃下析晶8h后,抽滤,干燥得到产品2-(环己亚氨基)乙基氯。
参考文献
[1]山东川成医药股份有限公司. 一种N-(2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法:CN201410423217.3[P]. 2015-06-10.