介绍
5-氯-2-戊酮是一种重要的医药、 化工中间体, 可以用来制备5-二乙氨基-2-戊酮、 环丙胺等重要的药物中间体, 用于磷酸氯喹、 喹诺酮类药物的生产。 近年来，对此产品需求量急剧增加，国内生产能力不足。
图一 5-氯-2-戊酮
合成
现有的5-氯-2-戊酮的4条合成路线:1) 采用α-乙酰基-γ-丁内酯为原料, 经盐酸水解得到目标产物, 收率虽然较高, 但原料来源不便,价格也高, 不适合国内大规模生产; 2) 以5-氯戊炔为原料, 在以金为催化剂, 在酸性条件下反应得到目标产物, 不但收率较低且使用原料价格高; 3)以4-氯丁酰氯为起始原料, 先制得中间体酰胺再与三苯基膦溴甲烷反应得到5-氯-2-戊酮, 该方法使用丁基锂、 三苯基膦溴甲烷等原料, 且反应条件苛刻, 不适合工业化生产; 4) 采用乙酰正丙醇为起始原料, 经氯化制得目标产品, 但原料价格较高。 由此可见, 目前的5-氯-2-戊酮合成方法由于受到原料来源、 反应条件等的限制, 不适合用于大规模工业生产。
孙永军等人[1]从来源方便的乙酰丙酸乙酯出发，经成缩酮保护、 还原、 脱保护同时氯代等反应制得目标产物5-氯-2-戊酮。
1.3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙酸乙酯(2)的制备
将14.5 g (0.10 mol) 乙酰丙酸乙酯(1)溶于500 m L甲苯中, 加入3.5 g (0.02 mol) 对甲苯磺酸,搅拌下加入7.1 g (0.10 mol) 乙二醇, 加装分水器,升温至回流反应10 h, TLC监测反应完全后, 加饱和碳酸氢钠溶液100 m L淬灭反应。 分出有机相并以50 m L水洗涤2次, 无水硫酸钠干燥, 滤除干燥剂后减压浓缩, 残余物固化后, 得17.7 g 3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙酸乙酯(2), 收率90.3%, 无需精制, 直接用于下步反应, b.p.273℃;MS: m / Z: 189, 1 021, 211.0839;1H NMR, δ:4.10 ( q, J =6.8 Hz , 2H) , 3.90 范围( m, 4H) ,2.37 ( t, J =7.6 Hz, 2H) , 1.90 ( t, J =7.6 Hz,2H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
2.3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基-1-醇(3)的制备
将18.8 g (0.10 mol) 2溶于100 m L的四氢呋喃中, 加入2.7 g (0.02 mol) 氯化锌, 室温下加入7.6 g(0.20 mol) 硼氢化钠, 加毕, 回流反应4 h, 加水20 m L猝灭反应, 继续搅拌1 h, 减压浓缩回收四氢呋喃, 得32.7 g3粗品, 收率约90%, 无需精制, 直接用于下步反应, b.p.217℃; MS: m / Z: 145.0850,291.0962。1H NMR, δ: 3.99~3.92 (m, 4 H), 3.64( t, J =6.0 Hz, 2H) , 2.12 ( brs, 1H) , 1.78 ~1.74(m, 2H), 1.71~1.64 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。
5-氯-2-戊酮(4)的制备
将11.0 g (0.10 mol) 无水氯化锌和10.5 g (0.10mol) 浓盐酸于烧瓶中混合均匀，将32.7 g ( 0.10mol) 3加入反应瓶中, 回流反应4 h, 冷却至室温，以二氯甲烷萃取(100 m L×3), 合并有机相并以无水硫酸钠干燥, 除干燥剂后蒸出二氯甲烷, 得4粗品。减压蒸馏粗品收集70~75℃/4 k Pa的馏分，得9.9 g4精品5-氯-2-戊酮，收率83.4%，b.p. 173℃，MS: m/z:85.0653。1H NMR, δ: 1.85~2.01 (m, 2H,)， 2.18(s, 3H), 2.66 (t, 2H), 3.56 (t, 2H)。 纯度98.9%[ GC: 色谱柱: DB -FFAP; 检测器: FID; 载气:氮气; 柱流量: 4 m L / min; 进样方式: 直接进样;进样量: 0.5 μL; 进样口温度: 230℃；柱温: 起始温度80℃, 维持10 min, 然后以10 ℃/min的速度升至200℃, 维持10 min。 保留时间为13.7 min]。
图二 5-氯-2-戊酮的合成
参考文献
[1]孙永军,李硕,郭春.5-氯-2-戊酮的合成工艺改进[J].精细化工中间体,2015,45(06):45-47.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2015.06.013.