简介
西地那非杂质D（4-乙氧基-3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基）苯磺酸）是西地那非在生产过程中可能产生的一种杂质。其化学结构式为C17H20N4O5S，分子量为392.12。西地那非杂质D可通过多种方法合成，包括在氯磺酸中与氯化试剂反应，或在亚硫酸钠和碳酸氢钠的水溶液中加热反应。这些方法均涉及特定的温度控制和后处理步骤，以确保产物的纯度和产率。
西地那非杂质D的性状
合成方法
方法一：将5-（2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-丙基-1h吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-1（1.00g）按比例加入到纯氯磺酸（3.0mL,45.1mmol）中，温度为0℃。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃。向反应混合物中缓慢加入CHCl3（2ml）。将反应混合物缓慢加入到含有冰水（5ml）的搅拌锥形烧瓶中。然后用CHCl3/MeOH（9:1,3×10mL）萃取水相。用盐水（30ml）洗涤混合的有机相。干燥组合有机相（MgSO4）。过滤组合有机相。在真空中浓缩组合的有机相得到标题化合物西地那非杂质D[1]。
方法二：将5-（2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氢-7h-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-1（25g,80.13mmol）与亚硫酰氯（9.53g,80.13mmol）按比例加入氯磺酸（50mL）中，温度为0-10℃。将反应质量温度提高到20-30℃。将混合物搅拌4小时以完成反应。将反应质量缓慢倒入冰中（~500g）。用二氯甲烷（250mL）提取产物。分离二氯甲烷层，用5%w/w的碳酸氢钠水溶液（100mL）洗涤，得到西地那非杂质D[2]。
方法三：将4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基]苯磺酰氯（3.20mmol）加入到亚硫酸钠（808mg,6.41mmol）和碳酸氢钠（538mg,6.41mmol）水溶液（6.4mL）中。在80°C下加热悬浮液4小时。将悬浮液冷却至室温。在真空中除去水。在EtOH（5ml）中搅拌所得固体，在40°C下搅拌30分钟。过滤所得固体。用温热的乙醇（3×10mL）洗涤所得固体。在真空中浓缩混合乙醇洗涤得到标题化合物西地那非杂质D[1]。
参考文献
[1] Pickford, Helena D.; et al. Rapid and Scalable Halosulfonylation of Strain-Release Reagents. Angewandte Chemie, International Edition (2023), 62(3), e202213508.
[2] Raghava Reddy, Ambati. V.; et al. A facile, improved synthesis of sildenafil and its analogues. Scientia Pharmaceutica (2016), 84(3), 447-455.