简介
在药物及给药系统表面修饰聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)是延长其在体循环时间，增加药物生物利用度的常用方法。但PEG修饰具有抑制纳米粒靶细胞摄取、妨碍pH敏感型纳米粒“核内体逃逸”(endosome escape)及重复注射后加速血液清除等缺陷，限制了PEG的应用。聚(2-乙基-2-噁唑啉)[poly (2-ethyl-2-oxazoline)，PEOz]是一种具有良好生物相容性的亲水性长链聚合物，细胞毒性低，已被美国FDA批准作为食品添加剂使用。在酸性条件下，其主链上的叔胺质子化而具有pH敏感性。聚(2-乙基-2-噁唑啉)分子链柔性好，将其修饰于药物或载体材料表面，可以增加后者的在体循环时间，且能实现pH敏感递药,是PEG潜在的替代物。
理化性质[1]
1、聚(2-乙基-2-噁唑啉)的结构和合成方法
2-嗯唑啉类化合物可通过酰胺环化、β-氨基醇与羧酸或羧酸酯反应或以腈为原料制备。其化学性质活泼，作为单体广泛用于各种聚合物的合成。以2-乙基-2-噁唑啉为单体,3-溴丙酸乙酯为引发剂,KOH甲醇溶液为终止剂，进行活性阳离子开环聚合，可以制备两端分别带羧基和羟基修饰的高分子长链聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)。
聚(2-乙基-2-噁唑啉)黏度低、可溶性好，能溶于氯仿、乙腈、乙醇、甲醇和水等多种溶剂，具有宽溶剂选择范围。在合成过程中，若以微波加热诱导，与传统加热开环聚合相比，能在不改变聚合反应机制的基础上将反应速度提升360倍，几分钟内实现单体聚合，极大地缩短了反应时间，加快聚(2-乙基-2-噁唑啉)商业化进程。采用阳离子开环聚合反应制备聚(2-乙基-2-噁唑啉)，可有效控制其聚合度，得到不同分子质量的低分散指数聚合物，还可通过选择引发剂和终止剂，在聚合物末端引入性质不同的官能团，增加材料的可修饰性，如末端引入羟基、羧基、氨基和巯基等。
2、聚(2-乙基-2-噁唑啉)的生物相容性
聚(2-乙基-2-噁唑啉)具有脂肪族侧链及类似于天然多肽的骨架结构，有良好的生物相容性及血液相容性，是一种安全的药物载体材料。在其末端偶联放射性元素F或Zr进行示踪，发现分子质量小于40kDa时其在小鼠体内主要通过肾小球消除，随着分子质量的增加,聚(2-乙基-2-噁唑啉)消除速率减慢，在体滞留时间延长。将聚(2-乙基-2-噁唑啉)修饰纳米粒或药物，其以刷状或蘑菇状构象存在于后者表面，可增加后者的稳定性，减少表面蛋白吸附，延长在体循环时间。如Ag纳米粒表面修饰聚(2-乙基-2-噁唑啉)200kDa后其稳定性延长至2周。在聚氨酯表面修饰聚(2-乙基-2-噁唑啉)，蛋白(牛血清白蛋白、溶菌酶和血纤蛋白原)吸附量降低约97%。
3、聚(2-乙基-2-噁唑啉)的pH敏感性
聚(2-乙基-2-噁唑啉)主链中独特的叔酰胺结构，使聚(2-乙基-2-噁唑啉)具有接近于生理pH的pKa,且pKa值随着聚合度的增加而降低,因而具有可调节性。当环境pH低于pKa时，主链叔氨基质子化，或侧链中羰基与H结合电子发生转移使链中N离子化，诱导主链荷正电。电荷密度的增加使链由亲水性变为疏水性,从而表现出pH敏感性，如载多柔比星FA-PEOz-PCL胶束在pH5.5介质中释药量为pH7.4介质中的2倍。聚(2-乙基-2-噁唑啉)修饰的碳酸甲胆甾醇(cholesteryl methyl carbonate,CHMC)脂质体在PBS7.4中粒径约100nm，随着pH的下降，PEOz-CHMC脂质体粒径增加，稳定性降低。激光共聚焦显微镜显示,在胆固醇半琥珀酸酯(cholesterol hemisuccinate,CHEMS)脂质体表面分别修饰PEOz和PEG，PEOz-CHEMS脂质体在酸性条件下，细胞摄取量高于PEG-CHEMS脂质体，且聚(2-乙基-2-噁唑啉)化脂质体的荧光信号定位于细胞核，而PEG化脂质体多定位于溶酶体，表明PEOz-CHEMS脂质体具有溶酶体逃逸作用。
参考文献
[1]毛娟,李建明,丁劲松. 聚(2-乙基-2-噁唑啉)在药物递送系统中的应用[J]. 药学学报,2017,52(8):1235-1240. DOI:10.16438/j.0513-4870.2017-0142.