简介
占诺美林（xanomeline）是毒蕈碱乙酰胆碱受体（muscarinic receptor）选择性激动剂，最早由礼来公司开发，现与曲司氯铵（trospium）组成复方制剂KarXT（商品名Cobenfy），由美国百时美施贵宝与Karuna Therapeutics合作推进，2024年9月获FDA批准用于成人精神分裂症，是全球首个获批的非多巴胺能抗精神病新药[2]。
占诺美林的性状
合成
在0°C下，将60% NaH（1,48 g, 61.47 mmol）的无水四氢呋喃（3ml）混悬液滴入1-己醇（2.09 g, 20.49 mmol）的无水四氢呋喃（6ml）溶液中。将悬浮液在室温下搅拌2小时。将3-氯-4-（吡啶-3-基）-1,2,5-噻二唑溶液（1.35 g, 6.83 mmol）加入无水四氢呋喃（5ml）中，滴入悬浮液中。保持反应回流3小时。用10ml饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。用二氯甲烷（3×10 mL）提取水相。将混合的有机相在无水Na2SO4上干燥。将得到的混合物在减压下浓缩。用硅胶柱层析提纯粗产物，以环己烷/乙酸乙酯9:1为洗脱液，得到3-（己氧基）-4-（吡啶-3-基）-1,2,5-噻二唑[2]。接着将碘乙烷（1.08 g, 7.59 mmol）滴入3-（己氧基）-4-（吡啶-3-基）-1,2,5-噻二唑（500 mg, 1.90 mmol）的4 mL丙酮溶液中。在室温下反应26小时。在减压下浓缩溶液。用乙醚（10ml）洗涤-1-碘化ium。然后将NaBH4溶液（273 mg, 7.20 mmol）在3ml甲醇中滴加到1-甲基-3-（4-（戊氧基）-1,2,5-噻二唑-3-基）吡啶-1-碘化铵溶液（730 mg, 1.80 mmol）在5ml甲醇中。在室温下搅拌反应2.5天。用10毫升水使反应熄灭。用二氯甲烷（3 × 10 mL）提取水相。将混合的有机相在无水Na2SO4上干燥。将得到的混合物在减压下浓缩。用硅胶柱层析提纯粗产物，以二氯甲烷/甲醇95:5为洗脱液，得到占诺美林[1]。
药理作用
占诺美林透过血脑屏障后，优先激动中枢M1与M4型毒蕈碱受体，在III期临床中使PANSS总分较基线下降11.6分（安慰剂仅降2.0分），效应量0.61；对阳性、阴性、认知因子均显著改善，且不与D2受体结合，故无锥体外系、高泌乳素血症等经典抗精神病不良反应[2]。
机制
占诺美林通过多点出击的“中枢激动-外周隔离”机制发挥广谱抗精神病作用：它首先激动M1受体，增强前额叶-海马的谷氨酸能传递以改善认知；继而激动M4受体，抑制纹状体胆碱能中间神经元，间接牵制多巴胺过度释放，从而减轻阳性症状；同时对5-HT1A/2A受体具有亲和力，进一步协同稳定情绪与思维紊乱；为了避免外周M2/M3激动带来的恶心、呕吐等胆碱能不良反应，制剂联合不能透过血脑屏障的曲司氯铵，后者选择性阻断外周毒蕈碱受体，实现“中枢占诺美林激动、外周胆碱能拮抗”的巧妙平衡，既保留强大疗效，又显著提升耐受性[2]。
参考文献
[1] 陈玉清,温耀祺,戴丽静,等. 新机制抗精神分裂症药物：占诺美林/曲司氯铵 [J]. 中国临床药理学杂志, 2025, 41 (13): 1894-1897. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2025.13.017.
[2] Novel Xanomeline-Containing Bitopic Ligands of Muscarinic Acetylcholine Receptors: Design, Synthesis and FRET Investigation By: Matera, Carlo ; et al View All Molecules (2023), 28(5), 2407.