背景及概述
TIRZEPATIDE替尔泊肽侧链作为近年来备受瞩目的生物药物之一，作为一种新型胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其独特之处在于其侧链结构的设计与合成。这种侧链的巧妙设计不仅提高了分子的稳定性和生物利用度，还增强了其在靶标上的亲和力，从而在治疗糖尿病和肥胖症等代谢性疾病方面展现出了潜在的疗效。
图1TIRZEPATIDE替尔泊肽侧链结构式
制备工艺
本发明[1]提供了制备替尔泊肽侧链的方法，其合成路线图如下图所示：
图2 TIRZEPATIDE替尔泊肽侧链合成路线图
以20-(叔丁氧基)-20-氧代二十烷酸为起始物料，使用氯甲酸烷酯，形成活性酸酐中间体，加入1-叔丁基L-谷氨酸的强碱溶液，反应，调酸后，使用乙酸乙酯萃取出产物，合并有机相，浓缩后干燥制得M2；然后以M2为原料，使用氯甲酸烷酯，形成活性酸酐中间体，加入AEEA-AEEA的强碱溶液，反应，调酸后，使用乙酸乙酯萃取出产物，合并有机相，浓缩后干燥制得M4；最后以M4为原料，使用氯甲酸烷酯，形成活性酸酐中间体，加入Fmoc-赖氨酸的强碱溶液，反应，调酸后，使用乙酸乙酯萃取出产物，合并有机相，浓缩后提纯、干燥制备得到产物。该方法在一锅内形成酰胺键，减少了中间体纯化过程，优化了实验步骤，减少了实验成本。
实验操作：
将2gM4(2.288mmol)放入反应容器中，加入N,N-二异丙基乙胺0.77g(5.995mmol)，再加入20mL二氯甲烷溶解，溶清后，加入氯甲酸异丙酯0.34g(2.746mmol)室温下搅拌反应，TLC跟踪反应，直至M4反应完全后，配制SM4的(Fmoc-赖氨酸)氢氧化钠溶液：将1.10gSM4(2.975mmol)和氢氧化钠0.17g(2.746mmol)溶于10mL纯水中，向反应容器中加入SM4氢氧化钠溶液，TLC跟踪反应，直至中间体反应完全后，加入盐酸调至PH为3-4左右，分液，水相加入40ml乙酸乙酯萃取，重复3次，TLC监测至水相无M6，合并有机相，50℃减压浓缩。浓缩后加入20mL水，60℃加热回流，降温析晶，过滤，50℃真空减压干燥，得白色固体TIRZEPATIDE替尔泊肽侧链2.53g，收率90.3％。
参考文献
[1]CN 119751308 A.制备替尔泊肽侧链中间体的方法.郑守军.攀枝花学院.2024-12-30.