氟甲基酮是一种含氟原子取代甲基的酮类化合物，因独特的化学性质与生物活性，在有机合成、药物研发等领域应用广泛。通常为白色或类似白色的固体。可溶于有机溶剂如二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，一般具有良好的化学稳定性。
制备方法[1]
S1：(1s,4r)-4-[(S)-11-(9H-芴-9-基)-6-(氟甲基)-7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,9-二氧代-10-氧杂-2,4,5,8-四氮杂十一碳-5-烯-1-基]环己烷-1-羧酸（化合物11）的制备
向氨基脲基-反式-4-甲基环己烷羧酸三氟乙酸盐（化合物10，342mg，1.04mmol）的乙醇（20mL）溶液中，加入水（3mL）和三水合乙酸钠（212mg，1.56mmol），随后加入化合物6(401mg，1.04mmol)。在氮气氛围下，将反应混合物加热回流3小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯（80mL）稀释反应液，依次用0.1mol/L盐酸水溶液和盐水洗涤，经干燥、蒸发后得到淡色泡沫状物质（587mg，产率97%），该物质无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
S2：树脂12的制备
将化合物11（436mg，0.748mmol，1.1当量）与树脂键合的盐酸甲基二苯甲胺（MBHA，200–400目，负载量0.88mmol/g）（773mg，0.68mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（DMF，3mL）中混合，加入HATU（272mg，0.714mmol，1.05当量）和DIPEA（1.185mL，6.8mmol，10当量），在室温下反应16小时。树脂经DMF洗涤后，用于后续步骤。
S3：氟甲基酮（化合物13）的合成
该肽通过手动合成，在树脂12（0.14mmol）的规模上，先偶联Fmoc-丙氨酸（Fmoc-Ala-OH），再通过标准的固相Fmoc工艺偶联Z-缬氨酸（Z-Val-OH）。每次偶联前，用20%哌啶的DMF溶液（3×10 mL）处理树脂10分钟以脱除Fmoc保护基。偶联试剂采用HATU（4.5当量）和DIPEA（10当量），每种氨基酸过量5倍。切割反应：将肽树脂用冰浴冷却的混合溶液（95%三氟乙酸、2.5%水、2.5%三异丙基硅烷）处理30分钟。过滤除去保留连接子的树脂后，向滤液中加入乙醚。由于该肽可溶于乙醚，蒸除乙醚后，将肽溶解于水和乙腈中，随后进行冻干。取部分肽溶解于水-乙腈-甲醇（2:1:1）混合液（2mL）中，在C8反相HPLC柱（Agilent PrepHT Zorbax 300SB-C8，21.2×250mm，7μm）上纯化，采用线性溶剂梯度：15%-60%（乙腈+0.08%三氟乙酸）与（水+0.08%三氟乙酸），在40分钟内以8 mL/min的流速洗脱。合并含目标产物的馏分并冻干至干燥，得到氟甲基酮（4.4mg，产率6.7%）。通过Agilent 1100 LC-MSD对纯化后的肽进行分析，测得氟甲基酮纯度约为65%。
参考文献
[1]Joshi D, Milligan J C, Zeisner T U, et al. An improved method for the incorporation of fluoromethyl ketones into solid phase peptide synthesis techniques[J]. RSC Advances, 2021, 11(34): 20457-20464. DOI:10.1039/d1ra03046a.