背景技术
反式-(N-BOC-4-氨基环己基)乙酸是一中重要医药中间体，其为卡利拉(Cariprazine)关键中间体。卡利拉嗪(商品Vraylar)胶囊,卡利拉嗪为非典型抗精神病药物，属于多巴胺D2、D3受体部分激动剂，主要用于治疗成人精神分裂症及双相躁狂症。
现有文献反式‑(N‑Boc‑4‑氨基环己基)乙酸的制备主要有两种：第一种(专利US5977110,1999,A和WO2019/16828,2019,A1)公开路线为：对硝基苯乙酸雷尼镍或钯碳催化氢化苯环加成和硝基还原，然后碱性条件下二碳酸二叔丁酯对氨基进行Boc保护制得。该方式得到的反式异构体相对少，收率低。
第二种(同样专利WO2019/16828,2019,A1)提供另一种路线：对乙酰氨基环己酮与乙氧基‑2‑(二乙氧基磷酰基)乙酸酯亲核取代，然后Pd/C催化氢化加成双键，接着氢氧化钠水解酯、纯化，然后去乙酰基保护，最后Boc保护。该方法步骤多，操作复杂，收率低。为了弥补现有合成方法的不足，有必要对反式‑(N‑Boc‑4‑氨基环己基)乙酸的制 备方法进行改进，开发出一种对映选择性高，总收率高，操作简单的合成路线。
合成方法[1]
步骤一：将97.5g(0.5mol)4‑异恶唑硼酸频哪醇酯、142.9g(0.525mol)N‑Boc‑4‑溴苯胺、3g(0.004mol)PdCl2(dppf)和176.7g(1.8mol)醋酸钾溶于900mL 1,4‑二氧六环中，氮气保护下，升温至85‑90℃反应4小时，取样4‑异恶唑硼酸频哪醇酯反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩至不无液体流出，加入600mL二氯甲烷和200mL石油醚热打浆得到116g N‑Boc‑4‑异恶唑 苯胺，收率89.1％，HPLC 98.9％。1HNMR(400MHz ,CDCl3)δ:9.36(s,1H)，8.68(d,1H)，8.05(d,1H)，7.78‑7.74(m,2H)，7.61‑7.57(m,2H)，1.39(s,9H)。
步骤二：将26g(0.1mol)N‑Boc‑4‑异恶唑苯胺、0.52g 5％Ru/C溶于210mL和50mL水中，高压不锈钢反应釜氮气加压至0.2Mpa，并置换三次，氢气加压至1Mpa，并置换三次，升温至70‑75℃，氢气保持压力1.0‑1.5Mpa，反应24小时，取样反/顺式‑4‑(异恶唑‑4‑基)环己烷氨基甲酸叔丁酯比例为86％/12％，泄压、降温至室温，通过硅藻土过滤，滤饼用异丙醇淋洗，滤液减压浓缩至无液体流出，加入120mL MTBE升温溶解，然后降温至35℃，滴加60mL正庚烷，降温至5‑10℃，过滤，滤饼用冷MTBE和正庚烷混合溶剂淋洗，烘干得到19.3g反式‑4‑(异恶唑‑4‑基)环己烷氨基甲酸叔丁酯，收率72.6％，HPLC 99.6％。1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ:8.19(d,1H)，7.96(d,1H)，7.61(s,1H)，3.57‑3.52(m,1H)，2.68‑2.63(m,1H)，1.85‑1.74(m,4H)，1.60‑1.49(m,4H)，1.41(s,9H)。
步骤三：将26.6g(0.1mol)反式‑4‑(异恶唑‑4‑基)环己烷氨基甲酸叔丁酯、17.4g(0.3mol)氟化钾溶于100mL二甲基亚砜中，氮气体保护下，升温至110‑115℃反应3小时，降温至室温，加入42.1g(0.3mol)40％氢氧化钾，升温至85‑90℃反应11小时，加入100mL甲苯和60mL水， 趁热分层，保留水相，水相降温至10‑15℃，滴加1％硫酸溶液至pH＝3.5‑4.0，然后升温至40℃搅拌2小时，降温至室温，过滤，滤饼去离子水和正庚烷淋洗得到23.5g反式-(N-BOC-4-氨基环己基)乙酸，收率91.3％，HPLC 99.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.63(s,1H)，4.41(m,1H)，3.99(m,1H)，2.23‑2.27(m,2H)，2.02(m,2H)，1.83‑1.86(m,2H)，1.74‑1.78(m,1H)，1.46(s,9H)，1.06‑1.20(m,4H)。
参考文献
[1]泰州精英化成医药科技有限公司. 一种反式-(N-Boc-4-氨基环己基)乙酸的制备方法:CN202311775337.5[P]. 2024-04-02.