网站主页 >> 劳拉替尼(PF0643922) >> 新闻专题 >> 正文

劳拉替尼的制备

发布日期:2020/3/30 7:55:54

背景及概述[1][2]

劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂,该药物2014年进入临床试验,用于肺癌的治疗,主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。

制备[1]

(1)N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成或(R)-N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成:

50mL三颈瓶,配有温度计,搅拌子,滴液漏斗,将无水三氯化铝0.11g(0.79mmol)溶于8mL DCE,搅拌下,控温10-15℃,缓慢滴加0.23g(1.51mmol)IX的DCE溶液4mL,滴加完毕,20℃反应30min,然后加入0.1g(0.61mmol)中间体(9)或(9S),反应3h,将反应液用冰水淬灭,硅藻土过滤,DCM洗涤,滤液用DCM萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得0.15g,收率78.9%。柱层析得0.12g。ESI-MS(m/z):317.1[M+H]+,339.1[M+Na]+

(2)1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙酯的合成(R)-1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙酯的合成:

将0.95g(3.01mmol)中间体(18)或(18R)溶于甲基叔丁基醚15mL中,冰浴下,加入三乙胺0.83mL(6.02mmol),滴加0.4mL(5.19mmol)甲磺酰氯,加毕,升至室温,反应10min,TLC检测反应完毕,反应完毕,用冰水淬灭,DCM萃取,饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。得到0.73g,产率为65.7%。ESI-MS(m/z):395.1[M+H]+,811.2[2M+Na]+

(3)溴-3-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成或(5-溴-3-(R)-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

 

将0.55g(4mmol)碳酸钾,0.43g(1.5mmol)化合物(20)溶解分散于20mL DMF中,氮气保护下,20℃,滴加0.395g(1.0mmol)中间体(19)或(19R)的DMF溶液,加毕,升温至40℃下反应4h左右。然后向反应液中加入DCM稀释,缓慢倾入冰水中淬灭,DCM萃取,饱和氯化钠水溶液洗涤5遍,无水硫酸钠干燥,收率较低为15-30%之间。ESI-MS(m/z):587.1[M+H]+,609.1[M+Na]+

(4)(Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成或(R,Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成

将1g中间体(21)或(21R)在20mol%cataCXium A,20mol%Pd(OAc),5当量的KOAc,t-AmOH,140℃的条件下反应2h,最终得到中间体22。得到0.78g,产率为58.2%。ESI-MS(m/z):508.2[M+H]+

(5)中间体23的合成

劳拉替尼的合成

将1g中间体(22)与(22R)和HCl充分混合,脱去保护基团-Boc,最终得到中间体23和劳拉替尼,得到0.83g产物,收率95.3%(质谱数据同下一步劳拉替尼合成相同)。ESI-MS(m/z):408.1[M+H]+,430.1[M+Na]+

劳拉替尼(PF-06463922)的合成

中间体23在Whelk-O1(R,R)30%MeOH 120bar,4mL/min条件下进行手性拆分,最终得到劳拉替尼。ESI-MS(m/z):408.1[M+H]+

 

结晶[2]

(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基 桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼)游离碱的形式7 的实验室规模制备

通过如国际专利公开号WO 2014/207606中所述制备的劳拉替尼的乙酸溶剂合物(形式 3)经由劳拉替尼的中间体甲醇溶剂合物水合物形式(形式2)来制备劳拉替尼游离碱的形式 7 。

在室温在具有磁力搅拌的Easymax烧瓶中将劳拉替尼的乙酸溶剂合物(形式3)(5 g, 10.72 mmol)在甲醇(10 mL/g, 1235.9 mmol)中浆化,经10分钟加入三乙胺(1.2 当量, 12.86 mmol)。将所得溶液加热至60℃,并经10分钟加入水(12.5 mL/g, 3469.3 mmol),同 时保持温度为60℃。通过刮擦玻璃容器内部引发结晶以形成迅速沉淀的混悬液,将其研磨 以使系统保持流动。然后经1小时将混悬液冷却至25℃,然后冷却至5℃并粒化4小时。将白 色浆液过滤并用1 mL/g冷冻的水/甲醇(1:1)洗涤,然后在50℃下真空干燥过夜以提供劳拉 替尼的甲醇溶剂合物水合物形式2。

然后通过在庚烷中的劳拉替尼的甲醇溶剂合物水合物形式2的再浆化来制备形式 7。称取100mg 劳拉替尼形式2放入4打兰小瓶中,加入3mL庚烷。将混合物在滚筒混合器上在 室温下浆化2小时。通过PXRD确认形式转化,其显示至劳拉替尼游离碱的形式7的完全形式改变。

主要参考资料

[1] CN201811099565.4 劳拉替尼的合成方法

[2] CN201680042321.5 劳拉替尼游离碱的结晶形式

免责申明

ChemicalBook平台所发布的新闻资讯只作为知识提供,仅供各位业内人士参考和交流,不对其精确性及完整性做出保证。您不应以此取代自己的独立判断,因此任何信息所生之风险应自行承担,与ChemicalBook无关。如有侵权,请联系我们删除!

欢迎您浏览更多关于劳拉替尼(PF0643922)的相关新闻资讯信息