伏索利肽是一种经修饰的重组人C型利钠肽(CNP)，其分子中已添加了17个氨基酸，形成了39个氨基酸类似物。伏索利肽模拟了CNP在生长板上的药理活性，并且由于对中性内肽酶具有抗性，其半衰期得到了延长，使得可以每日一次皮下注射(SC)。然而，伏索利肽是非天然存在的肽，与天然肽相比，会增加诱导免疫应答的风险。正如Martz在“sFGFR for achondroplasia”(SciBx，Biocenture 2013年10月)中所述，在动物研究中发现，对伏索利肽存在免疫应答，但这些抗体并未影响药物的药理活性。
软骨发育不全（achondroplasia，ACH）是一种导致非匀称性身材矮小的罕见骨骼疾病，于1878年首次被命名，据估计，全世界范围内有超过250000例软骨发育不全患者，活产婴儿发病率为1/16670~1/27780，死亡率在患者0~4岁和25~54岁时较高。伏索利肽（Vosoritide）是首个获批上市治疗ACH的C型利钠肽类似物（C natriuretic peptide，CNP），由拜玛林制药公司研发，2021年8月27日欧盟委员会批准其用于治疗从2岁开始、生长板闭合的ACH儿童患者。
药理作用及作用机制
伏索利肽是利用基因重组技术在大肠杆菌中获得的一种重组人多肽，相对分子质量4.1×103，由39个氨基酸组成，其序列为 1PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC39。沃索立肽通过与利钠肽受体—B（natriuretic peptide receptor-B，NPR-B）结合，抑制C-RAF原癌基因丝苏氨酸蛋白激酶（recombinant C-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase，RAF-1）重组蛋白的表达，进而抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路中的细胞外信号调节激酶1/2（extracellular-regulated kinase 1/2，ERK1/2）来阻断成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3 ，FGFR3）下游信号，直接靶向软骨发育的潜在病理生理学，从而促进软骨细胞的增殖和分化及软骨内骨形成[1]。
药物代谢动力学
伏索利肽是一种重组人多肽，预计其代谢将通过水解反应被降解为小肽片段和氨基酸。58例患者（5~18岁）经连续多次皮下注射伏索利肽（15μg·kg-1·d-1）治疗后，伏索利肽吸收迅速，达峰时间（Tmax）中位数为15min，连续用药52周后，峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0~t）分别为（5800±3680）ng/L 和（290000±235000）ng·min-1·L-1，分布容积为（2910±1660）mL/kg，表观清除率为（79.4±53.0）mL·min-1·kg-1，半衰期为（27.9±9.9）min。伏索利肽呈现非线性药物代谢动力学过程，在2.5~30.0μg·kg-1·d-1的剂量范围内，血浆暴露量（Cmax和AUC）随剂量的增加不成比例增加。基于伏索利肽的消除机制，肾损和肝损不会改变伏索利肽的药物代谢动力学过程[1]。
临床疗效评价
111-301（NCT03197766）试验是一项为期52周、Ⅲ期、全球性、随机、双盲、安慰剂对照试验，评价了伏索利肽在FGFE3突变的ACH患者中的有效性和安全性。这项试验纳入了来自7个国家的121例5~18岁的ACH患者，试验组60例患者每日皮下注射15.0μg/kg 的伏索利肽，对照组61例患者每日皮下注射安慰剂，所有的患者在进入试验前已完成至少6个月的基线研究，以确定其基线的年生长速率（annualised growth velocity，AGV）。首要终末指标是接受伏索利肽治疗儿童一年期间的AGV与基线相比的变化。结果显示疗效倾向于伏索利肽，在安慰剂组，52周后患者的AGV每年为（3.94±1.07）cm，相较于基线每年降低了（0.12±1.74）cm，而接受伏索利肽组的患者在52周后的AGV每年为（5.61±1.05）cm， 相较于基线每年增加了（1.35±1.71）cm，最终伏索利肽组的AGV平均改变量显著高于安慰剂组，平均差异为每年1.57cm。一项正在进行的评价伏索利肽的疗效和安全性的Ⅲ期开放标签长期延申研究 111-302（NCT03424018）纳入了完成111-301试验的119例患者，在111-302研究中，所有患者每日皮下注射伏索利肽15.0μg/kg，52周后，在111-301试验中接受伏索利肽的患者的AGV继续保持，为每年5.52cm，从安慰剂过度到伏索利肽的患者的AGV显著提升，从为每年5.43cm。
一项正在进行的II期开放标签长期延申研究111-205（NCT03424018）中，10例6.3~11.1岁的ACH患者接受沃索立肽每天皮下注射15μg/kg， 连续5年，与基线相比，第5年的AGV增加了（1.34±1.31）cm。与年龄和性别相匹配的没有使用伏索利肽的历史对照相比，使用沃索立肽治疗5年的患者平均身高显著增高9.08cm（CI=5.77~12.38cm）[1]。
安全性评价
伏索利肽耐受性好，多数不良事件为轻度，无药物相关严重不良事件报道，最常见的不良反应是注射部位反应、呕吐和低血压。一项Ⅱ期开放标签研究111-202（NCT02055157）和正在进行的Ⅱ期开放标签长期延申研究111-205（NCT03424018）评价了伏索利肽在35例5~14岁ACH患者中的安全性和耐受性，研究结果显示在伏索利肽治疗52个月后，不良事件发生率为100%，其中注射部位反应发生率为86%，均是轻微短暂的；低血压的发生率为46%，据报告每次的血压下降均不严重，并且短暂无需医疗干预即可解决；发生率≥20%的不良事件还有发热（54%）、咳嗽（49%）、 鼻咽炎（46%）、头疼（40%）、鼻塞（34%）、上呼吸道感染（34%）、耳疼（31%）、呕吐（31%）、耳感染（29%）、咽痛（29%）、中耳炎（29%）、胳膊或腿疼（29%）、节肢动物叮咬（23%）、跌倒（23%）、病毒感染（23%）、上腹痛（20%）、流鼻涕（20%）。发生了4例与药物无关的严重不良事件（11%）。此外，无3级及以上超敏反应报告，无死亡事件发生。
在111-301试验中，伏索利肽组和安慰剂组中发生的不良事件的数量和严重程度没有差异。共有119例患者（98%）发生过至少1次不良事件，伏索利肽组59例（98%），安慰剂组60例（98%）。轻微短暂的注射部位反是最常见的不良事件，包括注射部位红斑、肿胀、荨麻疹，在伏索利肽组中的发生率为85%，在安慰剂组为82%；收缩压下降［<70mmHg（1mmHg=0.133kPa）］在伏索利肽组中的发生率为23%（14/60），在安慰剂组中的发生率为25%（15/61），舒张压下降（<40mmHg）在伏索利肽组中的发生率为 17%（10/60），在安慰剂组中的发生率为10%（6/61）。在伏索利肽组中发生率≥10%的不良事件还有鼻咽炎（30%）、呕吐（20%）、头疼（26%）、发热（21%）、上呼吸道感染（16%）、咳嗽（13%）、耳感染（10%）、中耳炎（10%）；在安慰剂组发生率≥10%的不良事件还有鼻咽炎（27%）、呕吐（27%）、头疼（23%）、发热（17%）、关节痛（15%）、上呼吸道感染（13%）、咳嗽（12%）、腹泻（10%）、耳感染（10%）、耳痛（10%）、流感（10%）、咽痛（10%）、中耳炎（10%）。在7例患者（3例伏索利肽组患者，4例安慰剂组患者）中共发生了9次与药物无关的严重不良事件。此外，无3级及以上超敏反应报告，无死亡事件发生[1]。
参考文献
[1] 张颖,黄婧,杨长青,等. 软骨发育不全突破性治疗药物——沃索立肽[J]. 临床药物治疗杂志,2021,19(12):41-44. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2021.12.009.